I super-soldati geneticamente modificati: stato dell’arte e obiettivi dei progetti militari statunitensi di manipolazione del DNA

L’ottimizzazione delle prestazioni umane è da molto tempo una priorità della ricerca scientifica a fini bellici. Il divario tra il rapido avanzamento tecnologico nel settore degli armamenti e le naturali limitazioni psicofisiche dei membri dell’esercito, col tempo, si è dilatato a dismisura. Mentre le armi sono diventate sempre più sofisticate, oggi come duecento anni fa bisogna prevedere pause per consentire ai combattenti di dormire, nutrirsi e guarire dopo traumi o lesioni. Ed è così che gli esseri umani (o meglio, gli esseri umani come oggi li conosciamo) sono diventati un impaccio, nell’arte della guerra. Perciò non è l’intelligenza artificiale, il calcolo quantistico o le armi laser la tecnologia che il Dipartimento americano della Difesa (DoD) considera prioritari nella strategia del futuro: l’area di ricerca più promettente a scopi bellici è quella delle scienze biologiche (o bioscienze), per la creazione di super-guerrieri. Lo conferma Steven H. Walker, il direttore della DARPA, l’agenzia governativa per i progetti di ricerca avanzata (Defense Advanced Research Projects A-gency), durante una conferenza svoltasi a settembre dello scorso anno presso il Center for Strategic and International Studies di Washington: “È il settore in cui vedo quotidianamente i più incredibili progressi tecnologici” (1).

Oggi le scoperte nel campo della biologia genetica permettono sia di potenziare le risorse fisiologiche dei soldati per renderli più performanti sul campo di battaglia, sia di dotarli di caratteristiche che potrebbero renderli ‘invulnerabili’ agli attacchi chimici o batteriologici del nemico. La creazione di questi nuovi soggetti può essere pianificata attraverso attente modifiche genetiche effettuate con le tecnologie del gene doping e del geneediting, su cui si conducono da anni ricerche ed esperimenti a livello globale. Queste tecnologie non sono state sviluppate inizialmente a scopi militari, ma le loro possibili applicazioni in campo bellico hanno fatto convergere su questi studi (realizzati sia da operatori statali che da soggetti privati) ingentissimi finanziamenti pubblici.

Gene doping e gene editing sono estensioni della terapia genica (gene therapy), definita come l’inserimento di materiale genetico nelle cellule umane per il trattamento o la prevenzione di una malattia o di una disfunzione. Questa procedura di inserzione è nota come trasfezione. In parole povere, all’interno della cellula viene inserito un gene terapeutico per compensare il gene assente o sostituire quello anormale. Generalmente viene utilizzato del DNA, il quale codifica per la proteina terapeutica e viene attivato quando raggiunge il nucleo.

Il gene doping nasce in ambito medico-sportivo e viene definito dalla World Anti-Doping Agency (WADA) come “l’uso non terapeutico di geni, elementi genetici e/o cellule che hanno la capacità di migliorare le prestazioni atletiche”. Già vietato alle prossime olimpiadi, rende possibile migliorare la velocità, la potenza e la resistenza al di là di quanto si riesca a ottenere con qualunque tipo di alimentazione e di allenamento (2).

Il gene editing (o editing del genoma) rappresenta invece un gruppo di tecnologie che danno agli scienziati la capacità di modificare il DNA di un organismo. Queste tecnologie permettono di aggiungere, rimuovere o alterare materiale genetico in specifici punti del genoma di un essere vivente (sia esso una pianta, un animale o un essere umano) per costruire degli organismi geneticamente modificati, utili agli scopi più vari (3).

Il gene doping

Non serve molta fantasia per rendersi conto che le qualità che rendono un atleta più performante sono altamente desiderabili anche in un soldato: con la crescente attenzione a livello mondiale allo sviluppo di forze armate più agili e letali (si pensi agli investimenti nei corpi speciali), le applicazioni mirate per migliorare i componenti dell’esercito a livello individuale hanno un grande fascino. Jared M. Stafford, laureato in medicina alla Johns Hopkins University e analista presso l’Edgewood Chemical Biological Center (ECBC, la principale struttura militare degli USA per la ricerca chimica e biologica a scopo medico non terapeutico); James J. Valdes, laureato in neurotossicologia alla Johns Hopkins University e consulente dell’esercito americano per le biotecnologie dal 1990 al 2014; e Aleksandr E. Miklos, laureato in biochimica alla Duke University e contractor all’ECBC, identificano specifiche aree-chiave su cui intervenire per migliorare le prestazioni del soldato attraverso il doping genetico, fra cui la resistenza, la forza, la tolleranza al dolore, il miglioramento dei livelli di energia e l’aumento della vascolarizzazione (4). Gli agenti biologici utilizzati a questo scopo so-no, fra gli altri, l’eritropoietina (EPO), i fattori di crescita insulino-simile, l’ormone della crescita (somatotropina), la miostatina, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), il fattore di crescita dei fibroblasti, l’endorfina, le encefaline e l’alfa-actinina-3 (ACTN3). I geni artificiali possono essere introdotti nel corpo direttamente (per esempio attraverso un’iniezione in un muscolo) oppure possono essere trasportati nell’organismo da un vettore, tipicamente un virus modificato. Un vantaggio unico di questa estensione della terapia genica è che, grazie alla produzione continua della proteina in vivo (cioè nell’organismo del soggetto sottoposto al gene doping), i picchi farmacodinamici delle sostanze dopanti vengono eliminati, fornendo così un rilascio costante.

Aumentare la resistenza

L’eritropoietina (EPO) è un ormone prodotto principalmente dai reni che aumenta la massa dei globuli rossi (RBC, red blood cell) e di conseguenza l’apporto di ossigeno ai muscoli, contribuendo così a migliorare notevolmente le attività legate alla resistenza. Utilizzando il doping genetico, l’EPO potrebbe essere somministrato al soldato tramite un vettore virale e il conseguente aumento della capacità di trasporto dell’ossigeno nel sangue sarebbe particolarmente utile per i soldati in pattuglia, in ricognizione a lungo raggio, o che partecipano a un combattimento di lunga durata. La stanchezza fisica, infatti, diminuisce la prontezza di reazione, e portata all’estremo rende i soldati incapaci di completare qualunque missione. I livelli di EPO che potrebbero essere raggiunti con il doping genetico superano di gran lunga quelli riscontrabili naturalmente anche negli atleti super-allenati.

In aggiunta all’innalzamento dei livelli di EPO, il gene doping potrebbe potenziare un’altra molecola, il fattore di trascrizione HIF (o fattore inducibile da ipossia), che modula l’attività dell’organismo in ambienti a basso contenuto di ossigeno, aumentando la produzione di globuli rossi e l’energia cellulare: questo particolare ‘ritocco genetico’ potrebbe essere molto utile nelle operazioni in montagna ad alta quota per compensare gli effetti negativi del mal d’altitudine.

Aumentare la forza

La forza fisica è essenziale per qualunque soldato per svolgere i propri compiti, ma è ancora più importante per i soldati delle operazioni speciali che devono impegnarsi in battaglie ravvicinate e combattimenti particolarmente pesanti. Il doping genetico offre diverse opzioni per aumentare la dimensione e la forza muscolare: per esempio l’ormone della crescita, già utilizzato come agente dopante nello sport, ha effetti anabolizzanti sulle proteine muscolari e sul tessuto connettivo dei muscoli scheletrici umani (cioè dei muscoli collegati alle ossa che costituiscono nel loro complesso la muscolatura volontaria). In prospettiva anche la somatomedina o IGF-1, una proteina che stimola la proliferazione cellulare, la crescita somatica e la differenziazione e che porta a una drammatica ipertrofia muscolare nei topi, potrebbe avere un grande impatto sulle dimensioni dei muscoli umani e sulla forza, così come la miostatina, un’altra proteina che funziona come regolatore negativo della massa muscolare (‘spegne’ la crescita muscolare): quando il gene che produce la miostatina nei topi viene disattivato, si verifica una crescita muscolare superfisiologica e la contemporanea riduzione della massa grassa.

Migliorare la vascolarizzazione

Il fattore di crescita dell’endotelio vascolare stimola la produzione di nuovi vasi sanguigni, rendendo possibile un maggiore afflusso di sangue, ossigeno e sostanze nutritive al cuore, al fegato, ai muscoli e ai polmoni, ritardando l’esaurimento di energia. Come nel caso del gene doping con l’EPO o il fattore di trascrizione HIF, i miglioramenti della vascolarizzazione renderebbero il corpo del soldato più efficiente e prolungherebbero la capacità di combattere o di impegnarsi in altri compiti militari, aumentando così l’efficacia del combattimento.

Sopportare il dolore

Per aumentare la soglia del dolore si introduce nell’organismo dei soldati specifici geni che sintetizzano endorfine analgesiche (composti prodotti dal cervello e dotati di un effetto paragonabile a quello della morfina e degli altri farmaci oppioidi) ed encefaline (neurotrasmettitori coinvolti nella regolazione della sensazione dolorosa). Queste sostanze, secondo gli studi, funzionerebbero ugualmente bene sia nel caso di lesioni acute o croniche (come nel caso di una ferita da proiettile), sia quando nei muscoli si accumula acido lattico come risultato di uno sforzo fisico continuo. Tali narcotici naturali potrebbero sostituire le medicazioni con farmaci antinfiammatori e antidolorifici, riducendo di conseguenza la necessità di portare questo tipo di rifornimenti in missione e fornendo al contempo una soluzione per alleviare il disagio fisico e il dolore.

Aumentare l’energia

Migliorare l’efficienza metabolica di un soldato significherebbe aumentare le sue prestazioni nel combattimento. L’adenosina trifosfato (ATP) è la fonte immediata di energia per tutti i processi cellulari. Nel nostro corpo la produzione di ATP passa attraverso il ciclo di Krebs (o ciclo dell’acido tricarbossilico), la catena di trasporto degli elettroni e la glicolisi. Questi processi avvengono nei mitocondri, organelli cellulari di forma allungata che costituiscono la ‘centrale elettrica’ delle cellule: in milioni di anni di evoluzione essi hanno prodotto percorsi altamente efficienti per la produzione di energia che hanno caratteristiche strutturali simili in tutti gli esseri umani. Tuttavia il funzionamento metabolico varia da individuo a individuo, per cui non è possibile effettuare dei percorsi ‘standard’ di potenziamento. Quel che oggi si può fare, attraverso la metabolomica (lo studio sistematico delle impronte chimiche lasciate da specifici processi cellulari) è definire il profilo metabolico del singolo soldato, che rappresenta una sorta di fotografia della sua chimica fisiologica. Questa fotografia potrebbe poi servire come linea di base per personalizzare gli elementi che migliorano le prestazioni individuali, come la dieta e l’addestramento. L’ingegneria metabolica, cioè il miglioramento diretto dei processi cellulari attraverso la modifica di specifiche reazioni biochimiche o l’introduzione di nuove reazioni, tuttavia, offre maggiori opportunità e permette di aumentare la sintesi di ATP nei soldati in modo più rapido ed efficiente (5).

L’editing genetico

L’editing genetico si basa sulla tecnologia CRISPR, definita una delle più grandi scoperte scientifiche del decennio: il CRISPR utilizza una proteina (in genere la Cas9), che funziona come una sorta di forbice molecolare in grado di tagliare un DNA bersaglio. Questa forbice molecolare può essere programmata per effettuare modifiche al genoma di qualunque cellula, sia essa animale, umana o vegetale, ragion per cui la tecnologia CRISPR-Cas9 può essere utilizzata per modificare il patrimonio genetico di ogni essere vivente, sulla base delle più varie motivazioni, per ragioni terapeutiche e non. Molte possibili applicazioni del CRISPR hanno una grande rilevanza per il Dipartimento della Difesa (DoD): uno studio di gene editing su embrioni di beagle ha prodotto dei cuccioli con il doppio della massa muscolare; si potrebbe innestare un gene animale, come quello che conferisce ai rettili la capacità di vedere in condizioni di scarsa luminosità, sul DNA umano per ottenere soldati con capacità da supereroi. Oppure, e questa è una strada che il DoD sta attualmente percorrendo, “si può proteggere un soldato sul campo di battaglia da armi chimiche e biologiche controllando il suo genoma […] facendo sì che il suo genoma produca proteine che lo proteggano in automatico” (6). Storicamente, l’esercito ha cercato di proteggere le truppe da armi chimiche e biologiche attraverso dispositivi di protezione e vaccini, ma la terapia genica potrebbe essere una soluzione migliore, che renderebbe inutile sviluppare e immagazzinare medicinali per ogni possibile minaccia: “Se possibile, vogliamo che sia l’organismo umano a diventare una fabbrica di anticorpi”, afferma il direttore della DARPA (7).

I programmi DARPA

Il soggetto interno al DoD che si occupa specificamente delle applicazioni di gene editing è il Biological Technologies Office (BTO) della DARPA, creato nel 2014 e diretto dalla dott. ssa Renee Wegrzyn. Scopo della sezione è “utilizzare gli strumenti della biologia sintetica per supportare la biosicurezza e risolvere le malattie infettive” (8). I programmi il cui contenuto è stato reso pubblico (è evidente che il DoD conduce anche programmi di ricerca che, per ragioni di interesse nazionale, godono di vari livelli di confidenzialità e segretezza) sono denominati Living Foundries (9); SafeGenes (10); DIGET (Detect It with Gene Editing Technologies) (11); e PREPARE (PReemptive Expression of Protective Alleles and Response Elements) (12).

Living foundries

Al DoD deve essere garantito l’accesso a un certo numero di molecole critiche di alto valore, spesso proibitive e costose, non reperibili a livello nazionale e/o impossibili da produrre con i tradizionali approcci sintetici. Il programma Living Foundries mira a consentire la produzione adattabile, scalabile e su richiesta di queste molecole attraverso il biomanufacturing. Il biomanufacturing è una biotecnologia che utilizza sistemi biologici per produrre biomateriali e biomolecole commercialmente importanti che vengono utilizzate per esempio per la produzione di farmaci, di dispositivi di protezione, per la lavorazione di alimenti e bevande, e molto altro. La produzione industriale di molecole complesse avviene attraverso “la programmazione dei processi metabolici fondamentali dei sistemi biologici”, cioè esse si ottengono da colture di microbi, oppure dal metabolismo di cellule animali o vegetali coltivate in strutture specializzate. Le cellule utilizzate durante la produzione possono essere naturali o modificate con le tecniche di ingegneria genetica.

Safe Genes

Safe Genes è stato sviluppato per proteggere i membri dell’esercito dall’uso improprio accidentale o intenzionale delle tecnologie di modifica del genoma. Il programma “utilizza i progressi della tecnologia di gene editing per accelerare lo sviluppo di trattamenti profilattici e terapeutici avanzati contro gli effetti indesiderati del gene editing” (affermazione questa che, non serve rimarcarlo, ha un contenuto alquanto paradossale). Safe Genes, secondo la DARPA, “fornisce un set di soluzioni a più livelli, modulare e adattabile per: proteggere i soldati e la patria contro il cattivo utilizzo accidentale o intenzionale delle tecnologie di genome editing; prevenire e/o invertire i cambiamenti genetici indesiderati in un dato sistema biologico; e facilitare lo sviluppo di farmaci sicuri, precisi ed efficaci che utilizzino le tecnologie di genome editing”. La DARPA sottolinea che “la sicurezza è una priorità del programma. Tutto il lavoro si svolge in strutture controllate e sicure dal punto di vista del rischio biologico. Inoltre, Safe Genes è supervisionato dal punto di vista etico, legale e per le sue implicazioni sociali da un team di esperti che aiutino la DARPA a identificare in modo proattivo i potenziali problemi legati alle tecnologie di editing. Il team di esperti si impegnerà anche con le potenziali parti interessate, compresi i responsabili dei controlli governativi, per promuovere l’importanza di queste ricerche scientifiche e per richiedere esperimenti sui temi che suscitano dubbi e preoccupazioni”.

DIGET

Il DoD richiede un rilevamento tempestivo e completo delle minacce biologiche e per contrastare la diffusione delle malattie. Oggi nemmeno i sistemi diagnostici e di biosorveglianza più all’avanguardia sono in grado di tenere il passo con le epidemie per supportare il processo decisionale nel momento e nel luogo del bisogno. Il programma DIGET mira a sfruttare i progressi delle tecnologie di modificazione genica per sviluppare “dispositivi di rilevamento dell’acido nucleico semplici da utilizzare, a basso costo e rapidamente riconfigurabili” in grado di individuare qualsiasi minaccia biologica.

PREPARE

La logica del programma è che gli agenti patogeni con potenziale pandemico, le sostanze chimiche tossiche e i materiali radioattivi mettono in pericolo la salute pubblica e rappresentano una minaccia per la sicurezza nazionale, e nonostante gli investimenti nello sviluppo di contromisure mediche, queste hanno ancora un’applicabilità limitata, un’efficacia insufficiente, richiedono dosi ripetute, processi di produzione lunghi e complessi e requisiti per lo stoccaggio logisticamente onerosi; queste limitazioni rendono straordinariamente difficile trattare il gran numero di individui che potrebbero essere colpiti dagli esiti di un disastro naturale, di un incidente, di un’epidemia o di un attacco diretto in un’area densamente popolata. Il programma PREPARE quindi “intende identificare quali siano le difese genetiche innate degli esseri umani contro questo tipo di minacce per sviluppare dispositivi medici in grado di attivare rapidamente queste difese genetiche, senza alterare il DNA sottostante”.

Vediamo di chiarire questo concetto: in biologia molecolare, con il termine espressione genica si intende il processo attraverso cui l’informazione contenuta in un gene (costituito dal DNA) viene convertita in una macromolecola funzionale (tipicamente una proteina) con uno scopo specifico. Ciò che la DARPA si propone è innanzitutto di individuare quali siano i geni che si attivano, per esempio, durante l’esposizione a determinate radiazioni e che producono la proteina specifica che difende l’organismo dagli effetti negativi di queste radiazioni. Il secondo passo è quello di trovare un farmaco che stimoli il gene a produrre questa proteina prima che il soggetto venga in contatto con le radiazioni, in modo che il soldato goda di una specie di “vaccinazione genetica” contro questa minaccia specifica. Il programma si propone, come passo iniziale, di studiare i geni interessati alle misure di difesa che l’organismo mette in campo contro quattro condizioni patologiche: la comune influenza, l’overdose da oppioidi, l’avvelenamento da organofosfati e l’esposizione alle radiazioni gamma.

I rischi delle tecnologie di gene editing

Che si parli di gene editing, di gene doping o di vaccinazione genica, è evidente che la manipolazione del DNA potrebbe fornire ai membri degli eserciti capacità altamente desiderabili. Tuttavia queste tecnologie tanto magnificate sono ancora molto al di là dall’essere sufficientemente precise e affidabili, non solo per quanto riguarda il processo di editing in sé (cioè la capacità di modificare o attivare il materiale genetico) o l’efficacia della manipolazione rispetto all’obiettivo (gli esperimenti finora effettuati sono in genere definiti “molto promettenti”, ma nessuno ha davvero ottenuto i risultati sperati), ma soprattutto per le possibili ripercussioni negative sull’uomo e sull’ambiente, a breve e a lungo termine. A breve, gli esperimenti finora intrapresi hanno portato alla luce tutta una serie di possibili risposte negative dell’organismo, che vanno dalle reazioni immunitarie gravi alle risposte infiammatorie massicce, dallo sviluppo di neoplasie (cancro) fino alla morte. Degli effetti nel lungo periodo, in particolare sul genoma umano e sull’ambiente, non sappiamo invece ancora nulla, ed è possibile che ci si accorga che la situazione è sfuggita di mano solo quando sarà troppo tardi.

Il programma Safe Genes è emblematico da questo punto di vista: il DoD si preoccupa già oggi, prima ancora che si arrivi allo stadio dell’implementazione delle nuove tecnologie, di sviluppare un programma che dovrebbe, teoricamente, permettere di tornare al punto di partenza se le cose dovessero prendere una brutta piega. Il problema è che la tecnologia per attuare le modifiche e quella per tornare allo status quo ante sono la stessa: se è inaffidabile in andata, è inaffidabile al ritorno, sempre poi che sia davvero possibile intervenire in tempo in caso di errore (se per esempio una procedura di gene editing provocasse la morte inaspettata dei soggetti, non si vede quale tipo di rimedio sia possibile). Inoltre, in aggiunta a tutti questi dubbi di natura scientifica, bisogna tenere presente una vasta gamma di considerazioni etiche, inevitabili quando si parla di manipolazione del patrimonio genetico, in particolare di quello degli esseri umani – tema già affrontato nell’articolo Genome editing. Le modifiche al DNA umano, nel numero scorso – e ancor di più quando i soggetti coinvolti hanno uno status particolare, come nel caso del personale militare.

Il panorama legislativo

Tra il 1918 e il 1941 circa 60.000 soldati statunitensi sono stati sperimentalmente esposti a gas mortali co-me l’iprite (il tioetere del cloroetano, chiamato anche gas mostarda a causa del suo odore, che ha causato quasi 400.000 vittime durante la Grande Guerra), e dalla fine della seconda guerra mondiale fino al 1975 gli scienziati militari hanno continuato a sviluppare e testare su membri dell’esercito (sebbene su scala minore) presso l’Edgewood Arsenal, il principale centro militare di ricerca per la guerra chimica situato ad Aberdeen, nel Maryland, più di 250 composti chimici: da insetticidi come l’organofosforo ad agenti nervini, antidoti di agenti nervini, agenti inabilitanti come i gas lacrimogeni, e perfino agenti psicoattivi come i cannabinoidi o LSD (13).

Molti esperimenti erano destinati al miglioramento delle capacità protettive di indumenti e maschere antigas; altri hanno misurato l’impatto (per esempio la velocità d’azione o l’efficacia) degli agenti tossici per valutarne l’uso in casi specifici, per esempio a fini antisommossa. Altri test si sono concentrati sull’azione di composti u-tili per stordire il nemico o per essere utilizzati per il cosiddetto ‘lavaggio del cervello’ (brainwashing).

Tuttavia, dopo la notizia di esperimenti scientifici non etici sull’uomo condotti negli Stati Uniti e all’estero, e in particolare dopo lo scandalo dello studio sulla sifilide di Tuskegee (14), il 18 aprile 1979 lo United States Department of Health and Human Services pubblicò il Rapporto Belmont, intitolato Ethical Principles and Guidelines for the Protection of Human Subjects of Research (Principi etici e linee guida per la protezione dei soggetti umani coinvolti nella ricerca), che costituisce uno dei più importanti documenti storici nel campo dell’etica medica, e stabilisce i tre fondamentali principi che consentono la partecipazione di cavie umane agli esperimenti scientifici (15).

Questi capisaldi sono il principio di autonomia (respect for persons), che comporta la protezione di tutte le persone (specialmente quelle che, per qualunque ragione, soffrono di capacità ridotte), un trattamento rispettoso e la necessità del consenso informato; il principio del beneficio (beneficience), ossia la filosofia del “non arrecare danno”, che comporta la massimizzazione dei benefici per il progetto di ricerca e la contestuale minimizzazione dei rischi per i soggetti; e il principio di giustizia (justice), che assicura una gestione equa delle procedure di ricerca in un’ottica di non sfruttamento dei soggetti testati.

Nel 1981, sulla base del Rapporto Belmont, l’HHS (il Departement of Health and Human Services) e la FDA (Food and Drug Administration) hanno rivisto e reso il più possibile compatibili, secondo i rispettivi statuti, i regolamenti esistenti in materia di esperimenti che coinvolgono soggetti umani. Da questa revisione comune è nata la Federal Policy for the Protection of Human Subjects, meglio nota co-me Common Rule, che è stata pubblicata nel 1991 ed è adottata da venti fra dipartimenti e agenzie, incluso il DoD (16). Il DoD ha poi sviluppato regolamenti propri che riguardano l’implementazione della Common Rule e le considerazioni relative alle protezioni speciali per i membri delle forze armate, e ha convenuto di conformarsi alle normative della Food and Drug Administration relative allo sviluppo e all’utilizzo di nuovi farmaci, compreso l’obbligo di ottenere il consenso informato da parte dei membri dei servizi militari che partecipano a sperimentazioni biologiche. In particolare, il paragrafo 980 del codice 10 USC (17) stabilisce che tutti coloro che partecipano come soggetti sperimentali a ricerche finanziate dal DoD debbano essere in grado di dare il proprio consenso preventivo, a meno che il partecipante non sia un diretto beneficiario del progetto, nel qual caso il consenso può essere ottenuto da un suo rappresentante legale.

Tuttavia, già prima della firma della Common Ru-le erano stati previsti con una disposizione di legge i casi in cui il Dipartimento della Difesa era sollevato dall’onere di ottenere il consenso dai membri dell’esercito, e cioè in caso di emergenza militare e per la protezione da agenti biologici o chimici. Questa eccezione alla Common Rule, nota come Interim Rule, è stata autorizzata dalla FDA nel 1990, durante la prima Guerra del Golfo. La regola, che doveva essere provvisoria, ha sollevato diverse questioni etiche (18), per cui nel 1999 il Congresso ha stabilito che il DoD potesse fare a meno del consenso informato del personale militare solo con un ordine esecutivo del Presidente degli Stati Uniti emanato sulla base di una minaccia alla sicurezza nazionale (19). Nel novembre del 2017, infine, il Congresso degli Stati Uniti ha approvato la Additional Emergency Uses for Medical Products to Reduce Deaths and Severity of Injuries Caused by Agents of War, una legislazione che permette al DoD, in caso di emergenza, di accelerare lo sviluppo e fare uso di farmaci con un potenziale significativo per la sicurezza nazionale per contrastare gli agenti bellici nemici (20).

Specificità

Con l’emergere della tecnologia CRISPR e la possibilità per i membri delle forze armate di accedere a miglioramenti genetici permanenti, il dibattito su dove ci si dovrebbe fermare quando si tratta di ottimizzare le prestazioni del personale militare richiede ulteriori considerazioni. In genere, quando si parla di editing genetico si accettano come etiche le modifiche al DNA effettuate in un contesto terapeutico (gene therapy), che si propongono di trovare una cura efficace a una determinata patologia; e si considera moralmente inammissibile l’editing genetico effettuato a fi-ni eugenetici o di potenziamento. Tuttavia, attualmente non esiste negli USA un regolamento specifico che impedisca il potenziamento genetico dei membri dei servizi militari, sebbene l’attuale enfasi del Dipartimento sull’ottimizzazione delle performance e sulla reversibilità degli interventi suggerisca in generale un distacco dalle pratiche di editing con effetti permanenti (la modifica del DNA tout court). Ma, con il perfezionarsi della tecnologia, è “concepibile che in futuro ta-li sviluppi possano diventare pienamente conformi alle politiche del Dipartimento” (21). Quindi, partendo dal presupposto che possa essere ammesso utilizzare il CRISPR per il potenziamento militare, le questioni più delicate dal punto di vista etico evidenziate in letteratura sono quelle che riguardano il consenso informato, il rapporto rischi/benefici e la parità di accesso.

Per quanto riguarda il consenso informato, fatte salve le considerazioni generali espresse nel paragrafo precedente, uno dei fattori specifici che complicano la questione è la struttura di comando: per un membro dell’esercito disobbedire all’ordine di un superiore è un crimine, e come tale viene sanzionato dal codice militare. Per proteggere i soldati da indebite pressioni da parte degli ufficiali superiori, la responsabilità di ottenere il consenso dovrebbe spettare a un organismo esterno alla catena di comando (per esempio il gruppo di ricerca). Un altro fattore specifico che potrebbe interferire con la volontà del singolo soldato di partecipare a un esperimento è il fatto che i membri dell’esercito sono addestrati ad agire come un unico organismo: può essere particolarmente difficile per un individuo non comportarsi come gli altri membri del proprio gruppo, specialmente se la maggioranza dell’unità ha deciso di partecipare. Una complicazione ulteriore, trattandosi di tecnologie sofisticate, è che alcuni soggetti potrebbero avere difficoltà a comprendere i concetti di base di genetica e di terapia genica, oppure potrebbero sentirsi costretti a partecipare a un esperimento convinti che questa procedura possa offrire loro un vantaggio sul nemico o proteggerli da un attacco terroristico.

Per quanto riguarda invece il problema del rapporto rischi/benefici, considerando che i membri del servizio militare corrono già pericoli significativi semplicemente arruolandosi, alcuni autori ritengono che i soldati possano essere dei candidati preferenziali per la ricerca genica poiché il potenziamento (eventuale) del DNA migliorerebbe le loro possibilità di sopravvivenza durante i conflitti. Tuttavia, vale a nostro avviso anche la considerazione opposta: dato che i membri delle forze armate corrono già rischi reali, è moralmente condivisibile fare correre loro anche rischi eventuali quali, per esempio, le mutazioni fuori bersaglio?

Infine, per ciò che concerne la parità di accesso, bisogna considerare che l’uniformità di trattamento è un importante meccanismo che le forze armate usano per fare rispettare la disciplina, intimamente connesso alla catena della struttura di comando. Tuttavia, a causa dei rischi associati alla ricerca sul potenziamento genico, la partecipazione ai primi studi sull’uomo potrebbe essere limitata al personale delle sole forze speciali, quelle create per eseguire le missioni più pericolose. Ma, se gli esperimenti dovessero funzionare, si creerebbe una situazione in cui la maggior parte dei membri dell’esercito dovrebbe scendere in campo priva delle risorse messe a disposizione di pochi privilegiati, e le cui conseguenze potrebbero andare dal semplice dissenso al rifiuto di combattere.

Conclusioni

Gli scienziati non hanno dubbi che le biotecnologie in campo militare si o-rienteranno verso il potenziamento del genoma (qualunque cosa questa espressione voglia dire): “Accadrà sicuramente”, dice Derya Unutmaz, capo ricercatore del Jackson Laboratory for genomic medicine (22) intervistato dal South China Morning Post: “A livello militare non si può non desiderare di creare dei super-soldati, in grado di resistere a tutti i tipi di malattie e a tutte le condizioni climatiche […] Finora erano fantascienza, ma ora abbiamo gli strumenti per renderli reali”.

Il problema, secondo il ricercatore, è che se una nazione facesse un passo simile, gli altri Paesi ne seguirebbero l’esempio per evitare di essere superati dal punto di vista tecnologico. Esattamente quello che è successo con gli ordigni nucleari e che ha portato il pianeta sull’orlo dell’Apocalisse. Il metodo invocato per impedire questa escalation, come al solito, è quello della concertazione: un sistema di regolamentazione globale per la modificazione genetica che potrebbe impedire o scoraggiare i Paesi dall’abusarne. Ma è un metodo che non ha mai funzionato. La Cina per esempio è uno dei concorrenti per il primato nelle tecnologie di manipolazione del genoma, e nessuno sa a che risultati siano giunti i progetti di ricerca e quali siano le restrizioni legislative. Gli Stati Uniti risponderanno allentando i vincoli di legge sulla sperimentazione sugli esseri umani (o dilatando l’ambito di applicabilità delle eccezioni) e mobilitando un consenso di massa sulle scienze biologiche come fattore chiave di sopravvivenza – proprio ciò che il DoD sta già facendo. E quel che ci possiamo aspettare, è impensabile.

Studio, applicazione, incognite, rischi, certezze: a che punto è l’intervento sul genoma umano che altera in modo definitivo e permanente la linea germinale e dunque i caratteri trasmessi ai discendenti: due bambine modificate geneticamente sono già nate

Il 25 novembre 2018 una notizia esclusiva della MIT Technology Review (1) provoca il caos nella comunità scientifica internazionale: secondo documenti medici pubblicati sul Chinese

Clinical Trial Register, il giorno 8 dello stesso mese (2) un team della Southern University of Science and Technology di Shenzhen, in Cina, sta tentando di creare in laboratorio i primi bambini geneticamente modificati. Il titolo del trial clinico è Evaluation of the safety and efficacy of gene editing with human embryo CCR5 gene, e l’esperimento è stato condotto per ‘produrre’ bambini resistenti al virus dell’HIV. Nella sperimentazione verrebbe utilizzata una tecnica nota come CRISPR-Cas9 per sostituire la versione ‘normale’ del recettore CCR5 (utilizzato da molte forme virali per penetrare nelle cellule) con una particolare mutazione del gene, la CCR5-Δ32, che protegge i soggetti che la posseggono nel loro naturale corredo genetico da molte infezioni (fra cui l’Aids). Lo scienziato titolare del progetto si chiama He Jiankui, è laureato in fisica in Cina, ha conseguito un dottorato in biofisica alla Rice University del Texas, ha lavorato nel postdottorato a Stanford, e infine è tornato in patria nel 2012, grazie ai piani di incentivo lanciati dal governo cinese (il “Mille talenti” del 2008 e il “Diecimila Talenti” del 2012), per invertire la fuga dei cervelli iniziata negli anni Ottanta del secolo scorso.

Dai dati disponibili non era possibile desumere a che punto fosse l’esperimento in oggetto, ma era fuor di dubbio che la nascita dei primi esseri umani geneticamente modificati sarebbe stato “un risultato medico straordinario, sia per He Jiankui che per la Cina”, sebbene controverso: “Mentre alcuni plaudono a una nuova forma di medicina in grado di eliminare le malattie genetiche, altri temono che si stia scivolando verso […] una nuova forma di eugenetica”, evidenziava la MIT Technology Review.

In realtà il trial era in uno stato più avanzato di quanto si immaginasse: era iniziato nel 2016, a marzo del 2017 He aveva iniziato a reclutare le coppie (ciascuna con un padre sieropositivo) per la produzione degli embrioni modificati e all’inizio di novembre del 2018 – secondo quanto appurato dall’Associated Press – erano nate due gemelle, Lulu e Nana (nomi di fantasia, dati per proteggere la privacy della famiglia), mentre era in fase di gestazione un terzo individuo (nato probabilmente nell’agosto 2019) (3).

Il CRISPR-Cas9

CRISPR, acronimo di Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, è il nome attribuito a una famiglia di segmenti di DNA batterico contenenti brevi sequenze ripetute. Studiando come i batteri si difendono dai virus, i ricercatori hanno scoperto una particolare minisequenza, quella della proteina Cas9, capace di cercare, tagliare e alterare il DNA dei virus con l’obiettivo di distruggerli, secondo un meccanismo di riconoscimento altamente specifico. Questo sistema consente alle cellule di salvare le informazioni elaborate, quindi se il batterio dovesse incontrare nuovamente lo stesso virus ne risulterà immune, non solo per la sua generazione di cellule, ma anche per molte generazioni a venire. Il CRISPR-Cas9 è stato identificato fra il 2012 e il 2013 da due gruppi di ricerca facenti capo all’Università di Berkeley e al MIT di Boston, ed è stato dimostrato che questa proteina può essere utilizzata come uno strumento biotecnologico – una forbice molecolare – per eliminare o sostituire specifiche sequenze dal genoma di qualunque tipo di cellula vegetale, animale o umana. La programmazione del bersaglio avviene attraverso una molecola di RNA, chiamata RNA guida, che può essere facilmente modificata in laboratorio e, una volta associata a Cas9, agisce come una specie di guinzaglio, ancorandola alla sequenza di DNA scelta (4). In pratica, gli scienziati ‘dicono’ alla proteina cosa deve cercare, e il CRISPR taglia e cuce con precisione (o meglio, con una certa precisione) i segmenti di DNA che gli scienziati vogliono modificare o eliminare dal patrimonio genetico di qualsivoglia creatura vivente, uomo compreso.

Questa scoperta è stata una vera e propria rivoluzione per la ricerca biomedica, poiché per la prima volta si è riusciti a lavorare sul genoma in modo semplice, efficace, veloce ed economico, e la tecnologia CRISPR-Cas9 in pochi anni si è diffusa nei laboratori di tutto il mondo e viene oggi impiegata sia per la ricerca di base che per scopi applicativi: basti pensare alla speranza che rappresenta per tutte le malattie per cui fino a oggi non era neppure possibile concepire un approccio terapeutico. C’è un clima di incredibile ottimismo intorno all’uso del CRISPR per trattare e curare una vasta gamma di patologie (da quelle genetiche, al cancro, all’HIV) semplicemente eliminando la sezione ‘sbagliata’ di DNA (qualunque cosa questo significhi). Com’era inevitabile, la tecnologia ha attirato l’attenzione di investitori di alto profilo, tra cui il miliardario Sean Parker, cofondatore di Napster e uno dei primi investitori di Facebook. Tuttavia le enormi potenzialità offerte dalla forbice molecolare per l’uso in terapia sono a oggi frenate dagli errori di taglio – detti off-target – che avvengono sul genoma durante il suo utilizzo e che comportano mutazioni fuori programma dagli esiti imprevedibili: insomma, il CRISPR è uno strumento relativamente nuovo, non è preciso al 100% e non è chiaro con quanta sicurezza possa essere utilizzato sugli esseri umani, anche se gli esperimenti sugli animali sembrano promettenti (5). Per questo un gruppo di ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard ha messo a punto una nuova tecnica CRISPR chiamata prime editing, che utilizza una sequenza di codice genetico creata in laboratorio per trovare la parte specifica del DNA che si desidera modificare, e apporta la modifica desiderata grazie a un enzima chiamato trascrittasi inversa. Questa tecnologia appare molto versatile e più precisa del CRISPR-Cas9, ma il suo sviluppo è ancora nelle fasi iniziali (6).

La seconda sfida è quella di trovare un vettore efficiente per lo strumento di ‘taglia e cuci’ genetico: nella maggior parte dei casi, le cellule con il DNA bersaglio vengono prelevate, modificate in laboratorio (in vitro) con la tecnologia CRISPR-Cas9 e poi reintrodotte attraverso il flusso sanguigno, ma spesso non raggiungono gli organi cui sono destinate in percentuali tali da curare la patologia, anzi, finora nessuno studio condotto nei Paesi la cui legislazione consente esperimenti sul genoma degli esseri umani ha dimostrato chiari benefici clinici (7). Il problema consiste quindi nel trovare il modo di trasportare il CRISPR-Cas9 con le istruzioni per le modifiche direttamente nella parte dell’organismo da trattare (in vivo). Lo scorso luglio, le società farmaceutiche Editas Medicine a Cambridge (Massachusetts) e Allergan a Dublino hanno lanciato uno studio per il trattamento dell’amaurosi congenita di Leber, la causa più frequente di cecità infantile (è una malattia genetica che colpisce la retina nei primi sei mesi di vita). I ricercatori inietteranno nell’occhio dei partecipanti un virus modificato (in modo da evitare di infettare il ricevente) che trasporta nel suo DNA il CRISPR-Cas9. È il primo esperimento di editing genetico all’interno del corpo, e i risultati potrebbero essere pubblicati quest’anno. Se il trial clinico avesse successo, “sarebbe un momento storico per il settore e potrebbe aprire la strada a future sperimentazioni su altri organi”, dice Charles Gersbach, bioingegnere della Duke University di Durham, North Carolina (8).

Ma gli scienziati sperano di trovare un altro modo per trasportare nel corpo il CRISPR, perché i virus, per quanto disattivati, possono a volte provocare risposte immunitarie, e possono trasportare solo una quantità limitata di DNA. Intellia Therapeutics, un’azienda di biotecnologie quotata al Nasdaq, collabora con il gigante farmaceutico svizzero Novartis per sviluppare nanoparticelle grasse in grado non solo di proteggere le molecole che modificano il genoma mentre viaggiano nel flusso sanguigno, ma di passare attraverso le membrane delle cellule bersaglio, posizionando il CRISPR là dove deve agire. Dal momento che queste nanoparticelle tendono naturalmente ad accumularsi nel fegato, Intellia intende concentrarsi sulle patologie epatiche prima di cercare il modo di arrivare in altri organi. Nessuna delle tecnologie attualmente in fase di sperimentazione è tuttavia ciò che i ricercatori immaginano saranno le applicazioni a lungo termine del genome editing ma, per dirla con John Leonard, Ceo di Intellia, alla domanda “Riesci a immaginare un futuro senza l’editing dei geni?” non si trova nessuno che osi rispondere di sì. Il problema correlato, ovviamente, è che alla domanda “Riesci a immaginare fin dove ci si spingerà?”, tutti sono obbligati a rispondere di no.

Le modifiche al genoma umano

Già nel 2015, un gruppo di scienziati di Guangzhou aveva pubblicato un articolo che descriveva per la prima volta l’uso delle tecniche di editing genetico in un embrione umano (9). I ricercatori avevano utilizzato embrioni con una mutazione che avrebbe loro impedito di trasformarsi in feti (e che di conseguenza non avrebbero potuto essere impiantati nell’utero), e tuttavia lo studio aveva generato molta preoccupazione nella comunità scientifica.

Le modifiche genetiche ottenute con le tecnologie di editing hanno infatti un impatto del tutto diverso quando, invece di essere effettuate su cellule prelevate da un individuo adulto, vengono praticate sulle cellule che daranno origine a un nuovo individuo, e cioè ovuli, spermatozoi o embrioni. L’editing genetico, in questo caso, altera in modo definitivo e permanente la linea germinale, cioè il genoma umano che l’individuo manipolato trasmetterà ai suoi discendenti. Ciò significa che se gli embrioni geneticamente modificati venissero impiantati nell’utero e si trasformassero in un nuovo individuo, questo individuo trasmetterebbe ai suoi figli e ai figli dei suoi figli la modifica apportata in laboratorio al suo codice genetico. Qualunque modifica, buona o cattiva, voluta o fuori bersaglio. Se per eliminare il gene che provoca la fibrosi cistica, poniamo, si creasse per errore un individuo con tre teste (l’esempio è volutamente estremo), questo individuo potrebbe: a) non riprodursi (per scelta o forzatamente) per non perpetuare l’errore genetico; b) riprodursi (per scelta o forzatamente) per dare vita a una nuova linea germinale con tre teste; c) diventare una cavia da laboratorio (di nuovo, per scelta o forzatamente) su cui testare nuove terapie genetiche contro le tre teste, da solo o insieme alle creature che ha generato.

Esiste inoltre un ulteriore problema, quello del mosaicismo genetico, riscontrato spesso negli embrioni di animali modificati con il CRISPR-Cas9 (10): mentre le cellule degli individui hanno normalmente tutte lo stesso patrimonio genetico, quelle di chi è affetto da mosaicismo presentano due (o più) linee genetiche diverse. Il fenomeno si presenta quando le modifiche apportate al genoma avvengono dopo che il DNA dell’uovo fertilizzato ha già iniziato a dividersi. In questo caso, alcune cellule presenteranno il genoma inalterato, mentre altre porteranno quello modificato, il che può provocare conseguenze del tutto imprevedibili sullo sviluppo futuro dell’embrione. Negli esperimenti condotti in Cina, per l’appunto, erano stati osservati tassi molto alti di mosaicismo.

E stiamo parlando solo delle problematiche tecniche, senza nemmeno citare due nodi fondamentali: l’eticità della manipolazione della linea germinale umana e quella, a monte, dell’eticità dell’utilizzo di embrioni umani come materiale da esperimento scientifico.

Queste considerazioni, che probabilmente fermerebbero ogni individuo di buon senso, non sono però bastate a placare il desiderio di onnipotenza degli scienziati: nei due anni successivi alla pubblicazione del primo studio diversi team di ricerca – in Cina, Stati Uniti e Regno Unito – hanno pubblicato i risultati di nuovi esperimenti simili. Gli studi hanno utilizzato sia embrioni non vitali, sia embrioni che potevano essere impiantati nell’utero, e hanno testato nuove tecniche di editing genetico e di editing genetico combinato alla clonazione. Gli esperimenti hanno verificato la capacità della tecnologia CRISPR-Cas9 di correggere le mutazioni associate alle malattie genetiche e hanno analizzato i geni implicati nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale, fra cui quelli responsabili del fallimento delle gravidanze, per cercare una cura per alcune forme di infertilità (11).

Anche se gli scienziati coinvolti hanno pubblicizzato il loro lavoro come un’approfondita ricerca di base (quindi non destinata ad applicazioni cliniche), molti esperti di etica medica hanno affermato che l’obiettivo a lungo termine di questi trial potesse essere soltanto uno: impiantare nel corpo femminile embrioni geneticamente modificati, come ha fatto He.

Cosa è andato storto

Tre giorni dopo la notizia bomba della nascita delle gemelle, il 28 novembre 2018, He è stato invitato al Second International Summit on Human Genome Editing di Hong Kong (12). L’intervento dello scienziato è attesissimo e dura una ventina di minuti, in cui He illustra gli esperimenti preliminari che ha condotto su topi e scimmie, difende la sua impostazione sperimentale, e in particolare la scelta di indurre la resistenza al virus HIV inattivando il gene CCR5, e racconta di aver confrontato il DNA degli embrioni geneticamente modificati con quello dei genitori, individuando una possibile mutazione fuori bersaglio (cioè non desiderata), che però non ha fatto cambiare idea né a lui né alla coppia sull’opportunità del trasferimento in utero. Dichiara inoltre di non essere pentito dell’esperimento, ma solo dispiaciuto che la notizia della nascita delle due gemelline sia filtrata prima della pubblicazione dello studio, al vaglio di una rivista scientifica non meglio precisata (13).

He è stato pesantemente criticato, in primis perché l’esperimento è stato ritenuto pretestuoso dal punto di vista clinico (esistono metodi testati perché un padre sieropositivo possa procreare in modo sicuro senza ricorrere all’editing genetico, che in ogni caso non rappresenterebbe un modo efficiente di contrastare l’epidemia di Aids), in secondo luogo perché la tecnologia CRISPR-Cas9 presenta ancora rischi, e infine perché appariva abbastanza chiaro che lo scienziato non avesse rispettato l’iter scientifico-burocratico che un esperimento di questo tipo richiede. Due mesi dopo, nel gennaio 2019, il lavoro è stato censurato dal ministero della Salute del Guangdong e He è stato licenziato dalla sua università. Nessuna rivista medica ha mai pubblicato il lavoro di He e i dettagli dell’esperimento sono rimasti sconosciuti finché pochi mesi fa, il 3 dicembre 2019, la MIT Technology Review ha pubblicato alcuni estratti esclusivi della ricerca originale inedita, che mostra come He Jiankui “abbia ignorato le norme etiche e scientifiche nella creazione delle gemelle Lulu e Nana” (14).

Antonio Regalado, autore dell’articolo, racconta che a gennaio 2019 una fonte ha inviato alla rivista una copia di un documento inedito intitolato Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance (Nascita di gemelli dopo la modifica del genoma per la resistenza all’HIV), firmato da He Jiankui e altri scienziati. Secondo la rivista, pur essendo pieno di affermazioni altisonanti sui risultati del trial, il genetista faceva ben poco per dimostrare che le gemelle fossero davvero resistenti al virus, e il testo ignorava in larga misura i dati da cui si poteva ipotizzare il fallimento del progetto di editing genetico. In particolare, secondo il team di esperti contattati dalla Technology Review per valutare l’articolo, “i risultati che He e il suo team sostengono di aver ottenuto non sono supportati dai dati; i genitori delle bambine potrebbero essere stati messi sotto pressione per accettare di partecipare all’esperimento; i presunti benefici medici ottenuti sono al massimo discutibili; e i ricercatori hanno proceduto alla creazione di esseri umani vivi prima di aver compreso appieno gli effetti delle modifiche che avevano apportato” (15).

I nodi principali dal punto di vista scientifico sono due: i ricercatori non hanno effettuato test di laboratorio per verificare che le cellule modificate geneticamente fossero davvero resistenti all’HIV prima dell’impianto degli embrioni; e hanno proceduto all’impianto nonostante fossero consapevoli che le modifiche effettuate avevano avuto un successo solo parziale a causa del mosaicismo indotto sulle cellule dalla tecnologia CRISPR-Cas9 e delle mutazioni fuori bersaglio. I dati dei cromatogrammi, cioè la lettura delle sequenze di DNA degli embrioni e dei tessuti di nascita di Lulu e Nana (il cordone ombelicale e la placenta) registra infatti la presenza di segnali distinti sovrapposti in una data posizione del DNA. Ciò significa che i corpi delle gemelle potrebbero essere composti da cellule modificate in modi diversi e che solo alcune di queste sarebbero dotate del gene resistente all’HIV (compromettendo potenzialmente l’efficacia della ‘vaccinazione’ genica), per non parlare del fatto che altre cellule potrebbero avere subito modifiche ‘fuori obiettivo’ non rilevate, potenziali cause di problemi di salute futuri. E se il primo problema (la verifica in laboratorio dell’effettiva resistenza all’HIV delle cellule geneticamente modificate prima dell’impianto) sarebbe stato facilmente risolvibile, il secondo era inevitabile, poiché ètecnicamente impossibile determinare se un embrione modificato contiene nel suo DNA mutazioni fuori obiettivo senza distruggere quell’embrione ispezionando ogni sua cellula. Questo è il problema fondamentale (dal punto di vista clinico) nell’editing genetico degli embrioni umani: anche se si agisse con le migliori intenzioni (il che, come sappiamo, non è frequente) e si osservassero tutti i protocolli scientifici più rigorosi, sarebbe impossibile conoscere in anticipo a cosa – o meglio a chi – si sta dando vita. Questa è la questione che quasi tutti spazzano sotto al tappeto.

Dopo essere scomparso dai radar di tutto il mondo per un anno, il 30 dicembre 2019 He è stato giudicato colpevole dal sistema giudiziario cinese di aver condotto “pratiche mediche illegali” ed è stato condannato a tre anni di carcere e a una multa di 500.000 dollari: il tribunale di Shenzhen avrebbe scoperto dei documenti falsificati da He e da due dei suoi collaboratori per indurre medici inconsapevoli a impiantare gli embrioni geneticamente modificati nel grembo delle due donne (la madre delle gemelle e quella del terzo bimbo nato probabilmente ad agosto). La Corte ha stabilito che i tre imputati hanno deliberatamente violato le norme nazionali sulla ricerca biomedica e l’etica medica, e hanno applicato in modo avventato la tecnologia di modificazione genetica alla medicina riproduttiva umana per ottenere fama e denaro (16).

Un singolo scienziato pazzo?

Dopo le rivelazioni di He al summit di Hong Kong è subito diventato chiaro che il genetista cinese non aveva agito da solo e nemmeno in segreto, e la responsabilità degli altri ricercatori che erano al corrente del suo esperimento è stata oggetto di un acceso dibattito fra gli addetti ai lavori.

Il ricercatore senior con la più intima conoscenza del lavoro di He sembra essere Michael Deem, un biofisico della Rice University di Houston (Texas), suo supervisore di dottorato e membro del comitato scientifico della società di sequenziamento del genoma, la Beijing Genomics Institute, con sede a Shenzhen e fondata da He. Si dice che Deem sia fra i coautori dell’articolo che descrive gli esperimenti di He e che sia stato presente durante il reclutamento dei partecipanti, non è chiaro con quale ruolo. La Rice University sta indagando da più di un anno sul coinvolgimento di Deem, che ha senz’altro avuto un ruolo prominente nella ricerca, ma al momento non ha preso alcuna decisione circa le sanzioni da comminare all’accademico (17).

Deem non è l’unico a essere finito sotto i riflettori: Jiankui ha raccontato a molti accademici statunitensi quello che stava facendo, tra cui tre membri della Stanford University, in California (18): William Hurlbut, professore di bioetica; Matthew Porteus, pediatra; e Stephen Quake, bioingegnere. Sottoposti a un’indagine accademica interna circa il loro ruolo nella vicenda, i tre ricercatori sono stati assolti dalle accuse: “L’indagine ha rilevato che i ricercatori di Stanford hanno espresso serie preoccupazioni al Dr. He per il suo lavoro” si legge nella dichiarazione dell’università, e “quando il Dr. He non ha ascoltato le loro raccomandazioni e ha proseguito l’esperimento, i ricercatori di Stanford lo hanno esortato a seguire le corrette pratiche scientifiche, fra cui identificare un reale bisogno medico, ottenere il consenso informato, ottenere l’approvazione di un comitato di revisione istituzionale e pubblicare la ricerca su una rivista soggetta a revisione paritaria […] (ossia che prima della pubblicazione di un articolo scientifico fa valutare il contenuto dello stesso a un team di esperti nel settore)”.

Tuttavia il nome più influente chiamato in causa da He è quello di Craig Mello, il biochimico statunitense, ricercatore della Harvard University di Boston, premiato nel 2006 con il Nobel per la Medicina. L’Associated Press riferisce che Mello era a conoscenza della gravidanza con embrioni geneticamente modificati mesi prima che la notizia fosse resa pubblica: “Che uno scienziato di spicco sapesse di questo lavoro altamente immorale ma abbia scelto di rimanere in silenzio è un serio motivo di preoccupazione, e un segno che la cultura intorno alla ricerca genetica deve cambiare”. Anche Mello siede nel comitato scientifico di una delle imprese di He, la Direct Genomics, ruolo che ha mantenuto anche dopo aver saputo dell’esperimento e da cui si è dimesso solo a dicembre 2018, dopo il flop del progetto. Le email ottenute dall’Associated Press riportano una conversazione fra He e Mello: “Buone notizie!” scrive He, “La donna è incinta, l’editing del genoma è un successo! L’embrione con il gene CCR5 modificato è stato trapiantato alla donna 12 giorni fa, e oggi la gravidanza è confermata”. Mello risponde dicendo di essere contento per He, ma che “preferirebbe non essere tenuto nel giro”. Afferma poi di non credere che questo esperimento sia un buon uso della tecnologia CRISPR, perché non c’è “un reale bisogno medico […] Stai mettendo a rischio la salute del bambino che stai creando […] non capisco perché lo stai facendo” (19). E tuttavia, pur criticando pesantemente il trial, anche Mello ha taciuto. “Sono convinta che questo silenzio sia sintomo di una più ampia crisi culturale: un crescente divario tra i valori sostenuti dalla comunità scientifica e la missione della scienza stessa”, dice Natalie Kofler, biologa molecolare della Yale University (20). “La modifica dei geni degli embrioni potrebbe cambiare la traiettoria evolutiva della nostra specie. Forse un giorno la tecnologia eliminerà malattie ereditarie come l’anemia falciforme e la fibrosi cistica. Ma potrebbe anche eliminare la sordità oppure gli occhi marroni. In questa corsa al miglioramento della razza umana, i punti di forza della nostra diversità potrebbero andare perduti e i diritti di popolazioni già vulnerabili potrebbero essere messi ancora più a repentaglio”.

La ricerca non si ferma

Ma basta leggere fra le righe (e a volte anche solo le righe) per accorgersi che l’unica vera preoccupazione del mondo scientifico implicato a vario titolo in questi esperimenti, dopo lo scandalo delle CRISPR babies, è se e quanto l’errore del genetista cinese si rifletterà in restrizioni normative all’attività di editing genetico, e se e quanto spaventerà gli investitori, riducendo i fondi per la ricerca. Alcuni, come Jonathan Kimmelman, un bioeticista della McGill University di Montréal, dichiarano che sarebbero sorpresi se la ricerca dovesse subire gravi interruzioni (21). Altri, come Shoukhrat Mitalipov, biologo riproduttivo all’Oregon Health & Science University di Portland, temono che la controversia possa rallentare le loro ricerche. Mitalipov sta lavorando sull’editing genetico degli embrioni umani per la cura delle malattie ereditarie. Dal momento che il governo degli Stati Uniti proibisce il finanziamento federale di questi esperimenti, l’attività di Mitalipov e degli altri ricercatori del settore dipende dai fondi privati: “Potrebbe essere un po’ presto per valutare il contraccolpo” dice, “ma sicuramente questo caso non ha aiutato” (22). Ci sono stati, è vero, alcuni scienziati che hanno chiesto una moratoria globale (cioè un periodo di interruzione temporanea) su tutti gli esperimenti di editing genetico negli embrioni umani, indipendentemente dal fatto che gli embrioni vengano successivamente impiantati o meno, ma solo per la preoccupazione che qualsiasi ricerca di questo tipo possa portare ad altri tentativi prematuri. “Come abbiamo imparato chiaramente dalla Cina, nulla impedisce a qualcuno di diventare un mascalzone” dice Fyodor Urnov, un ricercatore dell’Innovative Genomics Institute dell’Università della California, Berkeley. Questi scienziati eccessivamente spavaldi, dice, potrebbero provocare biasimo anche sugli “altri usi sicuri ed etici dell’editing dei geni”, come la correzione delle mutazioni nelle cellule adulte, che non altererebbero la linea germinale (23).

A fronte di queste preoccupazioni, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riunito a Ginevra il 19 marzo 2019 una commissione internazionale di 18 membri tra scienziati ed esperti di bioetica per fare il punto sulla situazione e stabilire delle linee guida che orientino la ricerca internazionale. La commissione ha espresso l’“urgente bisogno” di creare un registro globale chiaro, trasparente e liberamente accessibile degli esperimenti di editing del genoma umano attualmente in corso, e ha dichiarato che sarebbe per chiunque “irresponsabile” in questo momento “procedere con applicazioni cliniche di editing del genoma sulla linea germinale umana”. Le linee guida definitive dell’OMS saranno pubblicate solo il prossimo ottobre, ma la commissione non ha accolto l’appello a sancire una moratoria sull’editing di embrioni e cellule sessuali, come chiesto da alcuni ricercatori: “Stiamo cercando di guardare al quadro più ampio e formare una cornice per una gestione responsabile” ha dichiarato Margaret Hamburg, copresidentessa del comitato: “Non credo che una vaga moratoria sia la risposta che serve” (24).

Tori e batteri

Nel 2015 un’azienda del Minnesota (USA) chiamata Recombinetics ha creato – attraverso l’editing genetico prima e la clonazione poi – due esemplari di tori senza corna, una modifica che sarebbe stata molto apprezzata dagli allevatori. Gli animali, Buri e Spotigy, sono diventati il manifesto del gene-editing, e apparivano continuamente sui giornali come i messaggeri di una nuova èra di agricoltura molecolare. A marzo del 2019 la Food and Drug Administration ha pensato bene di analizzare il genoma di uno degli animali modificati, il toro di nome Buri, e ha scoperto nel suo patrimonio genetico un tratto di DNA batterico con un gene che conferisce la resistenza agli antibiotici (come è noto, il problema della resistenza dei batteri agli antibiotici è oggi un’emergenza sanitaria globale). Come è potuto succedere? Per modificare geneticamente i tori la Ricombinetics ha utilizzato i plasmidi, piccoli filamenti circolari di DNA batterico: i plasmidi ‘trasportavano’ le istruzioni per la modifica del DNA dei tori ed erano, nelle intenzioni dei genetisti, destinati a persistere solo temporaneamente. Tuttavia il DNA batterico ha trovato il modo – non si sa come – di integrarsi nel genoma del toro. Così il gene della resistenza agli antibiotici è finito nel DNA del bovino, “creando opportunità imprevedibili per la sua diffusione” (25). Quindi l’editing dei geni non è ancora così prevedibile o affidabile come dicono i promotori. Al contrario, la procedura, intesa ad apportare modifiche puntuali al DNA, può introdurre cambiamenti significativi e inaspettati senza che nessuno se ne accorga. “Con l’evoluzione della tecnologia di modificazione genomica, si evolve anche la nostra comprensione delle alterazioni indesiderate che produce”, hanno scritto gli scienziati della FDA, guidati da Alexis Norris e Heather Lombardi, in un articolo pubblicato a luglio (26). I tori sono stati abbattuti insieme ai 17 animali che avevano procreato e le loro carni sono state incenerite.

Conclusioni

La storia ci insegna che quando l’uomo ha fra le mani una tecnologia pericolosa, difficilmente resiste alla tentazione di servirsene. Da Adamo ed Eva in poi, abbiamo colto mele su mele dall’albero della conoscenza del bene e del male, e forse anche lo sprezzo del pericolo fa parte del nostro patrimonio genetico. Enrico Fermi, uno dei padri dell’energia nucleare, diceva: “La professione del ricercatore deve tornare alla sua tradizione di ricerca per l’amore di scoprire nuove verità. Poiché in tutte le direzioni siamo circondati dall’ignoto e la vocazione dell’uomo di scienza è spostare in avanti le frontiere della nostra conoscenza in tutte le direzioni” (27). Fermi conquistò il Nobel per la fisica, le sue ricerche “in tutte le direzioni” hanno permesso di sfruttare l’energia rilasciata dall’esplosione di un atomo per costruire centrali nucleari e bombe, e Hiroshima e Cernobyl stanno a dimostrare che forse non è stata una buona idea.

Ma qui stiamo parlando di modificare geneticamente, o addirittura costruire, esseri umani vivi, che respirano e ridono, hanno una madre e un padre (per ora) e non possono essere sterminati se la svista di un genetista li trasforma in mostri. Ovviamente il problema più grande riguarda le modifiche alla linea germinale: anche se le tecniche di analisi fetale potessero evidenziare qualunque mutazione indesiderata già durante la gestazione (negli embrioni come abbiamo visto è impossibile) cosa si potrebbe fare? Costringere le donne ad abortire? Ci vorranno anni prima di capire se e quanto l’esperimento di He ha alterato lo stato di salute di Lulu e Nana, e forse nel frattempo le gemelline avranno avuto a loro volta bimbi, a cui avranno trasmesso il loro nuovo (forse pericoloso) patrimonio genetico: intendiamo abbatterle insieme ai loro figli e incenerirne le carni come abbiamo fatto con i torelli transgenici? O impediremo loro di riprodursi come misura di sicurezza in attesa di scoprire a cosa potrebbero dar vita? Sono domande scomode, ce ne rendiamo conto: ci sono milioni di persone con difetti genetici che temono di trasmettere le loro malattie ai figli, o che vedono morire i propri cari per patologie che potrebbero (forse) essere guarite, e la scienza ora sembra avere la soluzione giusta. Ma dobbiamo essere consapevoli che si tratta anche dell’ennesima mela sull’albero. Questa la prima serie di considerazioni.

La seconda è che, anche nella migliore delle ipotesi (chiamiamola l’assenza di effetti collaterali indesiderati), queste tecnologie non saranno mai per tutti: non possiamo fingere che la salute non sia un business, probabilmente il più promettente a lungo termine. Nella nostra bistrattata Italia con il quarto sistema sanitario più efficiente al mondo (dopo Hong kong, Singapore e Spagna [28]), e per giunta pubblico, è difficile ricordarsene, ma la stragrande maggior parte della popolazione mondiale non ha accesso ai farmaci tradizionali per la cura delle patologie, soprattutto delle più gravi, perché non ha il denaro per pagare le terapie. Nessuno ricorda che i poveri oggi muoiono e vedono morire i propri figli, centinaia di migliaia di figli, anche per le malattie più comuni, mentre i nostri occhi sono rivolti sempre altrove: negli evolutissimi Stati Uniti ogni giorno ci sono bambini che muoiono di cancro perché i genitori non hanno un’assicurazione sanitaria che copra la chemio, o di polmonite perché non ci sono i soldi nemmeno per portare un figlio al pronto soccorso, e stiamo parlando di decine di migliaia di casi (in media negli USA muoiono sei bimbi per ogni mille nati vivi, ma in alcuni stati come il Mississippi si arriva a nove [29]). Figuriamoci cosa succederà con le terapie geniche, i cui costi saranno così elevati che probabilmente non saranno coperti nemmeno dalle polizze. Il futuro della medicina sarà un futuro per i ricchi e i loro figli, che vivranno sempre di più e sempre meglio, e per i poveri non cambierà nulla: potranno al limite trasformarsi in cavie da laboratorio per nutrirsi delle briciole più pericolose cadute dalla tavola delle scoperte genetiche destinate a chi se le può permettere.

Il terzo ordine di considerazioni riguarda invece l’eventualità, tutt’altro che remota, che non si riesca a porre un confine alle modifiche genetiche che si considerano appropriate, aprendo la strada a scenari alla Blade Runner. Ci preoccupiamo tanto dei cibi OGM, tuteliamo la biodiversità (30), ma dell’ecologia dell’essere umano pare si preoccupino in pochi. Chi deciderà fin dove ci si può spingere? “Pensiamo per esempio alla possibilità di aumentare la forza muscolare modificando uno specifico gene. Un conto è farlo per curare la distrofia muscolare in un paziente, un altro per migliorare la performance di un aspirante atleta pur consenziente e un altro ancora farlo su un embrione per pianificare la nascita di un ‘superman’. Per non parlare poi della possibilità di conferire all’uomo delle nuove capacità che non avrebbe naturalmente, come vedere la luce infrarossa o resistere a certe tossine batteriche o a un veleno. Per usare un gergo a effetto, dove sta il confine tra curare una persona e creare improbabili ‘super-uomini’?” A parlare è Luigi Naldini, medico e ricercatore di biologia molecolare e terapia genica all’Università San Raffaele di Milano e vincitore nel 2019 del premio della Louis-Jeantet Foundation per la ricerca biomedica (31) (nonché unico italiano membro del gruppo di lavoro internazionale che ha scritto le prime linee guida sull’editing genetico). Il problema tuttavia non è solo se e dove porre un limite, ma chi dovrà essere a decidere il futuro di una tecnologia che può modificare la traiettoria evolutiva della specie: la comunità scientifica? I singoli Stati? Gli esseri umani viaggiano per il globo, si incontrano, procreano: le modifiche genetiche su un embrione permesse dalla legge in Russia, per esempio, potrebbero far nascere un bambino con un nuovo genoma in Francia, che potrebbe sposarsi in Cina e i cui nipoti potrebbero innamorarsi di una brasiliana: già è difficile arginare un’epidemia, figuriamoci l’istinto di riproduzione. È evidente che il problema richiederebbe una risposta globale e univoca. Ma, dal momento che il genoma umano prevede, a quanto pare, anche la competizione fra gruppi e fra individui, questo non accadrà mai.

1) Cfr. https://www.technologyreview.com/s/612458/exclusive-chinese-scientists-are-creating-crispr-babies/

2) Cfr. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=32758

3) Cfr. https://www.lescienze.it/news/2019/03/02/news/scandalo_bambini_crispr_editing _genomico_umano-4317993/

4) Cfr. https://www.unitn.it/ateneo/68544/cose-il-sistema-crisprcas9

5) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03164-5

6) Cfr. https://www.lescienze.it/news/2019/10/21/news/prime_il_nuovo_editing_genomico_che_reinventa _crispr-4590313/

7) Cfr. https://www.scientificamerican.com/article/quest-to-use-crispr-against-disease-gains-ground/

8) Ibidem

9) Cfr. https://www.nature.com/news/chinese-scientists-genetically-modify-human-embryos-1.17378

10) Cfr. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160618302513

11) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00673-1

12) Cfr. https://www.nationalacademies.org/gene-editing/2nd_summit/index.htm

13) Secondo la MIT Technology Review il lavoro di He è stato esaminato da almeno due prestigiose riviste, Nature e JAMA, che hanno deciso di non pubblicarlo

14) Cfr. https://www.technologyreview.com/s/614764/chinas-crispr-babies-read-exclusive-excerpts-he-jianku i-paper/?utm_source=newsletters&utm_medium=email&utm_campaign=the_download.unpaid.engagement

15) Ibidem

16) Cfr. https://www.sciencemag.org/news/2019/12/chinese-scientist-who-produced-genetically-altered-babies-sentenced-3-years-jail

17) Cfr. https://www.houstonchronicle.com/news/houston-texas/houston/article/Rice-prof-listed-as-author-on-paper-about-13582515.php

18) Cfr. https://www.scientificamerican.com/article/stanford-clears-three-faculty-members-of-crispr-babies-involvement/

19) Cfr. https://www.newsweek.com/craig-mello-he-jiankui-gene-editing-experiment-babies-nobel-prize-1311524

20) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00662-4

21) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00673-1

22) Ibidem

23) Ibidem

24) Cfr. https://www.focus.it/scienza/salute/un-registro-per-tutti-gli-esperimenti-di-editing-del-genoma-umano

25) Cfr. https://www.technologyreview.com/s/614235/recombinetics-gene-edited-hornless-cattle-major-dna-screwup/

26) Cfr. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/715482v1.full

27) Giulio Maltese, Enrico Fermi in America, Zanichelli, 2003

28) Cfr. https://quifinanza.it/info-utili/sanita-paesi-dove-funziona-meglio-italia-posto-classifica/313244/

29) Cfr. https://it.aleteia.org/2018/08/14/gli-usa-alle-prese-con-la-mortalita-infantile/

30) La diversità biologica o biodiversità in ecologia è la varietà di organismi viventi, nelle loro diverse forme, e nei rispettivi ecosistemi. Essa comprende l’intera variabilità biologica: di geni, specie, nicchie ecologiche ed ecosistemi

31) Cfr. https://www.jeantet.ch/en/louis-jeantet-prize/prix-louis-jeantet/