Studio, applicazione, incognite, rischi, certezze: a che punto è l’intervento sul genoma umano che altera in modo definitivo e permanente la linea germinale e dunque i caratteri trasmessi ai discendenti: due bambine modificate geneticamente sono già nate
Il 25 novembre 2018 una notizia esclusiva della MIT Technology Review (1) provoca il caos nella comunità scientifica internazionale: secondo documenti medici pubblicati sul Chinese
Clinical Trial Register, il giorno 8 dello stesso mese (2) un team della Southern University of Science and Technology di Shenzhen, in Cina, sta tentando di creare in laboratorio i primi bambini geneticamente modificati. Il titolo del trial clinico è Evaluation of the safety and efficacy of gene editing with human embryo CCR5 gene, e l’esperimento è stato condotto per ‘produrre’ bambini resistenti al virus dell’HIV. Nella sperimentazione verrebbe utilizzata una tecnica nota come CRISPR-Cas9 per sostituire la versione ‘normale’ del recettore CCR5 (utilizzato da molte forme virali per penetrare nelle cellule) con una particolare mutazione del gene, la CCR5-Δ32, che protegge i soggetti che la posseggono nel loro naturale corredo genetico da molte infezioni (fra cui l’Aids). Lo scienziato titolare del progetto si chiama He Jiankui, è laureato in fisica in Cina, ha conseguito un dottorato in biofisica alla Rice University del Texas, ha lavorato nel postdottorato a Stanford, e infine è tornato in patria nel 2012, grazie ai piani di incentivo lanciati dal governo cinese (il “Mille talenti” del 2008 e il “Diecimila Talenti” del 2012), per invertire la fuga dei cervelli iniziata negli anni Ottanta del secolo scorso.
Dai dati disponibili non era possibile desumere a che punto fosse l’esperimento in oggetto, ma era fuor di dubbio che la nascita dei primi esseri umani geneticamente modificati sarebbe stato “un risultato medico straordinario, sia per He Jiankui che per la Cina”, sebbene controverso: “Mentre alcuni plaudono a una nuova forma di medicina in grado di eliminare le malattie genetiche, altri temono che si stia scivolando verso […] una nuova forma di eugenetica”, evidenziava la MIT Technology Review.
In realtà il trial era in uno stato più avanzato di quanto si immaginasse: era iniziato nel 2016, a marzo del 2017 He aveva iniziato a reclutare le coppie (ciascuna con un padre sieropositivo) per la produzione degli embrioni modificati e all’inizio di novembre del 2018 – secondo quanto appurato dall’Associated Press – erano nate due gemelle, Lulu e Nana (nomi di fantasia, dati per proteggere la privacy della famiglia), mentre era in fase di gestazione un terzo individuo (nato probabilmente nell’agosto 2019) (3).
Il CRISPR-Cas9
CRISPR, acronimo di Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, è il nome attribuito a una famiglia di segmenti di DNA batterico contenenti brevi sequenze ripetute. Studiando come i batteri si difendono dai virus, i ricercatori hanno scoperto una particolare minisequenza, quella della proteina Cas9, capace di cercare, tagliare e alterare il DNA dei virus con l’obiettivo di distruggerli, secondo un meccanismo di riconoscimento altamente specifico. Questo sistema consente alle cellule di salvare le informazioni elaborate, quindi se il batterio dovesse incontrare nuovamente lo stesso virus ne risulterà immune, non solo per la sua generazione di cellule, ma anche per molte generazioni a venire. Il CRISPR-Cas9 è stato identificato fra il 2012 e il 2013 da due gruppi di ricerca facenti capo all’Università di Berkeley e al MIT di Boston, ed è stato dimostrato che questa proteina può essere utilizzata come uno strumento biotecnologico – una forbice molecolare – per eliminare o sostituire specifiche sequenze dal genoma di qualunque tipo di cellula vegetale, animale o umana. La programmazione del bersaglio avviene attraverso una molecola di RNA, chiamata RNA guida, che può essere facilmente modificata in laboratorio e, una volta associata a Cas9, agisce come una specie di guinzaglio, ancorandola alla sequenza di DNA scelta (4). In pratica, gli scienziati ‘dicono’ alla proteina cosa deve cercare, e il CRISPR taglia e cuce con precisione (o meglio, con una certa precisione) i segmenti di DNA che gli scienziati vogliono modificare o eliminare dal patrimonio genetico di qualsivoglia creatura vivente, uomo compreso.
Questa scoperta è stata una vera e propria rivoluzione per la ricerca biomedica, poiché per la prima volta si è riusciti a lavorare sul genoma in modo semplice, efficace, veloce ed economico, e la tecnologia CRISPR-Cas9 in pochi anni si è diffusa nei laboratori di tutto il mondo e viene oggi impiegata sia per la ricerca di base che per scopi applicativi: basti pensare alla speranza che rappresenta per tutte le malattie per cui fino a oggi non era neppure possibile concepire un approccio terapeutico. C’è un clima di incredibile ottimismo intorno all’uso del CRISPR per trattare e curare una vasta gamma di patologie (da quelle genetiche, al cancro, all’HIV) semplicemente eliminando la sezione ‘sbagliata’ di DNA (qualunque cosa questo significhi). Com’era inevitabile, la tecnologia ha attirato l’attenzione di investitori di alto profilo, tra cui il miliardario Sean Parker, cofondatore di Napster e uno dei primi investitori di Facebook. Tuttavia le enormi potenzialità offerte dalla forbice molecolare per l’uso in terapia sono a oggi frenate dagli errori di taglio – detti off-target – che avvengono sul genoma durante il suo utilizzo e che comportano mutazioni fuori programma dagli esiti imprevedibili: insomma, il CRISPR è uno strumento relativamente nuovo, non è preciso al 100% e non è chiaro con quanta sicurezza possa essere utilizzato sugli esseri umani, anche se gli esperimenti sugli animali sembrano promettenti (5). Per questo un gruppo di ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard ha messo a punto una nuova tecnica CRISPR chiamata prime editing, che utilizza una sequenza di codice genetico creata in laboratorio per trovare la parte specifica del DNA che si desidera modificare, e apporta la modifica desiderata grazie a un enzima chiamato trascrittasi inversa. Questa tecnologia appare molto versatile e più precisa del CRISPR-Cas9, ma il suo sviluppo è ancora nelle fasi iniziali (6).
La seconda sfida è quella di trovare un vettore efficiente per lo strumento di ‘taglia e cuci’ genetico: nella maggior parte dei casi, le cellule con il DNA bersaglio vengono prelevate, modificate in laboratorio (in vitro) con la tecnologia CRISPR-Cas9 e poi reintrodotte attraverso il flusso sanguigno, ma spesso non raggiungono gli organi cui sono destinate in percentuali tali da curare la patologia, anzi, finora nessuno studio condotto nei Paesi la cui legislazione consente esperimenti sul genoma degli esseri umani ha dimostrato chiari benefici clinici (7). Il problema consiste quindi nel trovare il modo di trasportare il CRISPR-Cas9 con le istruzioni per le modifiche direttamente nella parte dell’organismo da trattare (in vivo). Lo scorso luglio, le società farmaceutiche Editas Medicine a Cambridge (Massachusetts) e Allergan a Dublino hanno lanciato uno studio per il trattamento dell’amaurosi congenita di Leber, la causa più frequente di cecità infantile (è una malattia genetica che colpisce la retina nei primi sei mesi di vita). I ricercatori inietteranno nell’occhio dei partecipanti un virus modificato (in modo da evitare di infettare il ricevente) che trasporta nel suo DNA il CRISPR-Cas9. È il primo esperimento di editing genetico all’interno del corpo, e i risultati potrebbero essere pubblicati quest’anno. Se il trial clinico avesse successo, “sarebbe un momento storico per il settore e potrebbe aprire la strada a future sperimentazioni su altri organi”, dice Charles Gersbach, bioingegnere della Duke University di Durham, North Carolina (8).
Ma gli scienziati sperano di trovare un altro modo per trasportare nel corpo il CRISPR, perché i virus, per quanto disattivati, possono a volte provocare risposte immunitarie, e possono trasportare solo una quantità limitata di DNA. Intellia Therapeutics, un’azienda di biotecnologie quotata al Nasdaq, collabora con il gigante farmaceutico svizzero Novartis per sviluppare nanoparticelle grasse in grado non solo di proteggere le molecole che modificano il genoma mentre viaggiano nel flusso sanguigno, ma di passare attraverso le membrane delle cellule bersaglio, posizionando il CRISPR là dove deve agire. Dal momento che queste nanoparticelle tendono naturalmente ad accumularsi nel fegato, Intellia intende concentrarsi sulle patologie epatiche prima di cercare il modo di arrivare in altri organi. Nessuna delle tecnologie attualmente in fase di sperimentazione è tuttavia ciò che i ricercatori immaginano saranno le applicazioni a lungo termine del genome editing ma, per dirla con John Leonard, Ceo di Intellia, alla domanda “Riesci a immaginare un futuro senza l’editing dei geni?” non si trova nessuno che osi rispondere di sì. Il problema correlato, ovviamente, è che alla domanda “Riesci a immaginare fin dove ci si spingerà?”, tutti sono obbligati a rispondere di no.
Le modifiche al genoma umano
Già nel 2015, un gruppo di scienziati di Guangzhou aveva pubblicato un articolo che descriveva per la prima volta l’uso delle tecniche di editing genetico in un embrione umano (9). I ricercatori avevano utilizzato embrioni con una mutazione che avrebbe loro impedito di trasformarsi in feti (e che di conseguenza non avrebbero potuto essere impiantati nell’utero), e tuttavia lo studio aveva generato molta preoccupazione nella comunità scientifica.
Le modifiche genetiche ottenute con le tecnologie di editing hanno infatti un impatto del tutto diverso quando, invece di essere effettuate su cellule prelevate da un individuo adulto, vengono praticate sulle cellule che daranno origine a un nuovo individuo, e cioè ovuli, spermatozoi o embrioni. L’editing genetico, in questo caso, altera in modo definitivo e permanente la linea germinale, cioè il genoma umano che l’individuo manipolato trasmetterà ai suoi discendenti. Ciò significa che se gli embrioni geneticamente modificati venissero impiantati nell’utero e si trasformassero in un nuovo individuo, questo individuo trasmetterebbe ai suoi figli e ai figli dei suoi figli la modifica apportata in laboratorio al suo codice genetico. Qualunque modifica, buona o cattiva, voluta o fuori bersaglio. Se per eliminare il gene che provoca la fibrosi cistica, poniamo, si creasse per errore un individuo con tre teste (l’esempio è volutamente estremo), questo individuo potrebbe: a) non riprodursi (per scelta o forzatamente) per non perpetuare l’errore genetico; b) riprodursi (per scelta o forzatamente) per dare vita a una nuova linea germinale con tre teste; c) diventare una cavia da laboratorio (di nuovo, per scelta o forzatamente) su cui testare nuove terapie genetiche contro le tre teste, da solo o insieme alle creature che ha generato.
Esiste inoltre un ulteriore problema, quello del mosaicismo genetico, riscontrato spesso negli embrioni di animali modificati con il CRISPR-Cas9 (10): mentre le cellule degli individui hanno normalmente tutte lo stesso patrimonio genetico, quelle di chi è affetto da mosaicismo presentano due (o più) linee genetiche diverse. Il fenomeno si presenta quando le modifiche apportate al genoma avvengono dopo che il DNA dell’uovo fertilizzato ha già iniziato a dividersi. In questo caso, alcune cellule presenteranno il genoma inalterato, mentre altre porteranno quello modificato, il che può provocare conseguenze del tutto imprevedibili sullo sviluppo futuro dell’embrione. Negli esperimenti condotti in Cina, per l’appunto, erano stati osservati tassi molto alti di mosaicismo.
E stiamo parlando solo delle problematiche tecniche, senza nemmeno citare due nodi fondamentali: l’eticità della manipolazione della linea germinale umana e quella, a monte, dell’eticità dell’utilizzo di embrioni umani come materiale da esperimento scientifico.
Queste considerazioni, che probabilmente fermerebbero ogni individuo di buon senso, non sono però bastate a placare il desiderio di onnipotenza degli scienziati: nei due anni successivi alla pubblicazione del primo studio diversi team di ricerca – in Cina, Stati Uniti e Regno Unito – hanno pubblicato i risultati di nuovi esperimenti simili. Gli studi hanno utilizzato sia embrioni non vitali, sia embrioni che potevano essere impiantati nell’utero, e hanno testato nuove tecniche di editing genetico e di editing genetico combinato alla clonazione. Gli esperimenti hanno verificato la capacità della tecnologia CRISPR-Cas9 di correggere le mutazioni associate alle malattie genetiche e hanno analizzato i geni implicati nelle fasi precoci dello sviluppo embrionale, fra cui quelli responsabili del fallimento delle gravidanze, per cercare una cura per alcune forme di infertilità (11).
Anche se gli scienziati coinvolti hanno pubblicizzato il loro lavoro come un’approfondita ricerca di base (quindi non destinata ad applicazioni cliniche), molti esperti di etica medica hanno affermato che l’obiettivo a lungo termine di questi trial potesse essere soltanto uno: impiantare nel corpo femminile embrioni geneticamente modificati, come ha fatto He.
Cosa è andato storto
Tre giorni dopo la notizia bomba della nascita delle gemelle, il 28 novembre 2018, He è stato invitato al Second International Summit on Human Genome Editing di Hong Kong (12). L’intervento dello scienziato è attesissimo e dura una ventina di minuti, in cui He illustra gli esperimenti preliminari che ha condotto su topi e scimmie, difende la sua impostazione sperimentale, e in particolare la scelta di indurre la resistenza al virus HIV inattivando il gene CCR5, e racconta di aver confrontato il DNA degli embrioni geneticamente modificati con quello dei genitori, individuando una possibile mutazione fuori bersaglio (cioè non desiderata), che però non ha fatto cambiare idea né a lui né alla coppia sull’opportunità del trasferimento in utero. Dichiara inoltre di non essere pentito dell’esperimento, ma solo dispiaciuto che la notizia della nascita delle due gemelline sia filtrata prima della pubblicazione dello studio, al vaglio di una rivista scientifica non meglio precisata (13).
He è stato pesantemente criticato, in primis perché l’esperimento è stato ritenuto pretestuoso dal punto di vista clinico (esistono metodi testati perché un padre sieropositivo possa procreare in modo sicuro senza ricorrere all’editing genetico, che in ogni caso non rappresenterebbe un modo efficiente di contrastare l’epidemia di Aids), in secondo luogo perché la tecnologia CRISPR-Cas9 presenta ancora rischi, e infine perché appariva abbastanza chiaro che lo scienziato non avesse rispettato l’iter scientifico-burocratico che un esperimento di questo tipo richiede. Due mesi dopo, nel gennaio 2019, il lavoro è stato censurato dal ministero della Salute del Guangdong e He è stato licenziato dalla sua università. Nessuna rivista medica ha mai pubblicato il lavoro di He e i dettagli dell’esperimento sono rimasti sconosciuti finché pochi mesi fa, il 3 dicembre 2019, la MIT Technology Review ha pubblicato alcuni estratti esclusivi della ricerca originale inedita, che mostra come He Jiankui “abbia ignorato le norme etiche e scientifiche nella creazione delle gemelle Lulu e Nana” (14).
Antonio Regalado, autore dell’articolo, racconta che a gennaio 2019 una fonte ha inviato alla rivista una copia di un documento inedito intitolato Birth of Twins After Genome Editing for HIV Resistance (Nascita di gemelli dopo la modifica del genoma per la resistenza all’HIV), firmato da He Jiankui e altri scienziati. Secondo la rivista, pur essendo pieno di affermazioni altisonanti sui risultati del trial, il genetista faceva ben poco per dimostrare che le gemelle fossero davvero resistenti al virus, e il testo ignorava in larga misura i dati da cui si poteva ipotizzare il fallimento del progetto di editing genetico. In particolare, secondo il team di esperti contattati dalla Technology Review per valutare l’articolo, “i risultati che He e il suo team sostengono di aver ottenuto non sono supportati dai dati; i genitori delle bambine potrebbero essere stati messi sotto pressione per accettare di partecipare all’esperimento; i presunti benefici medici ottenuti sono al massimo discutibili; e i ricercatori hanno proceduto alla creazione di esseri umani vivi prima di aver compreso appieno gli effetti delle modifiche che avevano apportato” (15).
I nodi principali dal punto di vista scientifico sono due: i ricercatori non hanno effettuato test di laboratorio per verificare che le cellule modificate geneticamente fossero davvero resistenti all’HIV prima dell’impianto degli embrioni; e hanno proceduto all’impianto nonostante fossero consapevoli che le modifiche effettuate avevano avuto un successo solo parziale a causa del mosaicismo indotto sulle cellule dalla tecnologia CRISPR-Cas9 e delle mutazioni fuori bersaglio. I dati dei cromatogrammi, cioè la lettura delle sequenze di DNA degli embrioni e dei tessuti di nascita di Lulu e Nana (il cordone ombelicale e la placenta) registra infatti la presenza di segnali distinti sovrapposti in una data posizione del DNA. Ciò significa che i corpi delle gemelle potrebbero essere composti da cellule modificate in modi diversi e che solo alcune di queste sarebbero dotate del gene resistente all’HIV (compromettendo potenzialmente l’efficacia della ‘vaccinazione’ genica), per non parlare del fatto che altre cellule potrebbero avere subito modifiche ‘fuori obiettivo’ non rilevate, potenziali cause di problemi di salute futuri. E se il primo problema (la verifica in laboratorio dell’effettiva resistenza all’HIV delle cellule geneticamente modificate prima dell’impianto) sarebbe stato facilmente risolvibile, il secondo era inevitabile, poiché ètecnicamente impossibile determinare se un embrione modificato contiene nel suo DNA mutazioni fuori obiettivo senza distruggere quell’embrione ispezionando ogni sua cellula. Questo è il problema fondamentale (dal punto di vista clinico) nell’editing genetico degli embrioni umani: anche se si agisse con le migliori intenzioni (il che, come sappiamo, non è frequente) e si osservassero tutti i protocolli scientifici più rigorosi, sarebbe impossibile conoscere in anticipo a cosa – o meglio a chi – si sta dando vita. Questa è la questione che quasi tutti spazzano sotto al tappeto.
Dopo essere scomparso dai radar di tutto il mondo per un anno, il 30 dicembre 2019 He è stato giudicato colpevole dal sistema giudiziario cinese di aver condotto “pratiche mediche illegali” ed è stato condannato a tre anni di carcere e a una multa di 500.000 dollari: il tribunale di Shenzhen avrebbe scoperto dei documenti falsificati da He e da due dei suoi collaboratori per indurre medici inconsapevoli a impiantare gli embrioni geneticamente modificati nel grembo delle due donne (la madre delle gemelle e quella del terzo bimbo nato probabilmente ad agosto). La Corte ha stabilito che i tre imputati hanno deliberatamente violato le norme nazionali sulla ricerca biomedica e l’etica medica, e hanno applicato in modo avventato la tecnologia di modificazione genetica alla medicina riproduttiva umana per ottenere fama e denaro (16).
Un singolo scienziato pazzo?
Dopo le rivelazioni di He al summit di Hong Kong è subito diventato chiaro che il genetista cinese non aveva agito da solo e nemmeno in segreto, e la responsabilità degli altri ricercatori che erano al corrente del suo esperimento è stata oggetto di un acceso dibattito fra gli addetti ai lavori.
Il ricercatore senior con la più intima conoscenza del lavoro di He sembra essere Michael Deem, un biofisico della Rice University di Houston (Texas), suo supervisore di dottorato e membro del comitato scientifico della società di sequenziamento del genoma, la Beijing Genomics Institute, con sede a Shenzhen e fondata da He. Si dice che Deem sia fra i coautori dell’articolo che descrive gli esperimenti di He e che sia stato presente durante il reclutamento dei partecipanti, non è chiaro con quale ruolo. La Rice University sta indagando da più di un anno sul coinvolgimento di Deem, che ha senz’altro avuto un ruolo prominente nella ricerca, ma al momento non ha preso alcuna decisione circa le sanzioni da comminare all’accademico (17).
Deem non è l’unico a essere finito sotto i riflettori: Jiankui ha raccontato a molti accademici statunitensi quello che stava facendo, tra cui tre membri della Stanford University, in California (18): William Hurlbut, professore di bioetica; Matthew Porteus, pediatra; e Stephen Quake, bioingegnere. Sottoposti a un’indagine accademica interna circa il loro ruolo nella vicenda, i tre ricercatori sono stati assolti dalle accuse: “L’indagine ha rilevato che i ricercatori di Stanford hanno espresso serie preoccupazioni al Dr. He per il suo lavoro” si legge nella dichiarazione dell’università, e “quando il Dr. He non ha ascoltato le loro raccomandazioni e ha proseguito l’esperimento, i ricercatori di Stanford lo hanno esortato a seguire le corrette pratiche scientifiche, fra cui identificare un reale bisogno medico, ottenere il consenso informato, ottenere l’approvazione di un comitato di revisione istituzionale e pubblicare la ricerca su una rivista soggetta a revisione paritaria […] (ossia che prima della pubblicazione di un articolo scientifico fa valutare il contenuto dello stesso a un team di esperti nel settore)”.
Tuttavia il nome più influente chiamato in causa da He è quello di Craig Mello, il biochimico statunitense, ricercatore della Harvard University di Boston, premiato nel 2006 con il Nobel per la Medicina. L’Associated Press riferisce che Mello era a conoscenza della gravidanza con embrioni geneticamente modificati mesi prima che la notizia fosse resa pubblica: “Che uno scienziato di spicco sapesse di questo lavoro altamente immorale ma abbia scelto di rimanere in silenzio è un serio motivo di preoccupazione, e un segno che la cultura intorno alla ricerca genetica deve cambiare”. Anche Mello siede nel comitato scientifico di una delle imprese di He, la Direct Genomics, ruolo che ha mantenuto anche dopo aver saputo dell’esperimento e da cui si è dimesso solo a dicembre 2018, dopo il flop del progetto. Le email ottenute dall’Associated Press riportano una conversazione fra He e Mello: “Buone notizie!” scrive He, “La donna è incinta, l’editing del genoma è un successo! L’embrione con il gene CCR5 modificato è stato trapiantato alla donna 12 giorni fa, e oggi la gravidanza è confermata”. Mello risponde dicendo di essere contento per He, ma che “preferirebbe non essere tenuto nel giro”. Afferma poi di non credere che questo esperimento sia un buon uso della tecnologia CRISPR, perché non c’è “un reale bisogno medico […] Stai mettendo a rischio la salute del bambino che stai creando […] non capisco perché lo stai facendo” (19). E tuttavia, pur criticando pesantemente il trial, anche Mello ha taciuto. “Sono convinta che questo silenzio sia sintomo di una più ampia crisi culturale: un crescente divario tra i valori sostenuti dalla comunità scientifica e la missione della scienza stessa”, dice Natalie Kofler, biologa molecolare della Yale University (20). “La modifica dei geni degli embrioni potrebbe cambiare la traiettoria evolutiva della nostra specie. Forse un giorno la tecnologia eliminerà malattie ereditarie come l’anemia falciforme e la fibrosi cistica. Ma potrebbe anche eliminare la sordità oppure gli occhi marroni. In questa corsa al miglioramento della razza umana, i punti di forza della nostra diversità potrebbero andare perduti e i diritti di popolazioni già vulnerabili potrebbero essere messi ancora più a repentaglio”.
La ricerca non si ferma
Ma basta leggere fra le righe (e a volte anche solo le righe) per accorgersi che l’unica vera preoccupazione del mondo scientifico implicato a vario titolo in questi esperimenti, dopo lo scandalo delle CRISPR babies, è se e quanto l’errore del genetista cinese si rifletterà in restrizioni normative all’attività di editing genetico, e se e quanto spaventerà gli investitori, riducendo i fondi per la ricerca. Alcuni, come Jonathan Kimmelman, un bioeticista della McGill University di Montréal, dichiarano che sarebbero sorpresi se la ricerca dovesse subire gravi interruzioni (21). Altri, come Shoukhrat Mitalipov, biologo riproduttivo all’Oregon Health & Science University di Portland, temono che la controversia possa rallentare le loro ricerche. Mitalipov sta lavorando sull’editing genetico degli embrioni umani per la cura delle malattie ereditarie. Dal momento che il governo degli Stati Uniti proibisce il finanziamento federale di questi esperimenti, l’attività di Mitalipov e degli altri ricercatori del settore dipende dai fondi privati: “Potrebbe essere un po’ presto per valutare il contraccolpo” dice, “ma sicuramente questo caso non ha aiutato” (22). Ci sono stati, è vero, alcuni scienziati che hanno chiesto una moratoria globale (cioè un periodo di interruzione temporanea) su tutti gli esperimenti di editing genetico negli embrioni umani, indipendentemente dal fatto che gli embrioni vengano successivamente impiantati o meno, ma solo per la preoccupazione che qualsiasi ricerca di questo tipo possa portare ad altri tentativi prematuri. “Come abbiamo imparato chiaramente dalla Cina, nulla impedisce a qualcuno di diventare un mascalzone” dice Fyodor Urnov, un ricercatore dell’Innovative Genomics Institute dell’Università della California, Berkeley. Questi scienziati eccessivamente spavaldi, dice, potrebbero provocare biasimo anche sugli “altri usi sicuri ed etici dell’editing dei geni”, come la correzione delle mutazioni nelle cellule adulte, che non altererebbero la linea germinale (23).
A fronte di queste preoccupazioni, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha riunito a Ginevra il 19 marzo 2019 una commissione internazionale di 18 membri tra scienziati ed esperti di bioetica per fare il punto sulla situazione e stabilire delle linee guida che orientino la ricerca internazionale. La commissione ha espresso l’“urgente bisogno” di creare un registro globale chiaro, trasparente e liberamente accessibile degli esperimenti di editing del genoma umano attualmente in corso, e ha dichiarato che sarebbe per chiunque “irresponsabile” in questo momento “procedere con applicazioni cliniche di editing del genoma sulla linea germinale umana”. Le linee guida definitive dell’OMS saranno pubblicate solo il prossimo ottobre, ma la commissione non ha accolto l’appello a sancire una moratoria sull’editing di embrioni e cellule sessuali, come chiesto da alcuni ricercatori: “Stiamo cercando di guardare al quadro più ampio e formare una cornice per una gestione responsabile” ha dichiarato Margaret Hamburg, copresidentessa del comitato: “Non credo che una vaga moratoria sia la risposta che serve” (24).
Tori e batteri
Nel 2015 un’azienda del Minnesota (USA) chiamata Recombinetics ha creato – attraverso l’editing genetico prima e la clonazione poi – due esemplari di tori senza corna, una modifica che sarebbe stata molto apprezzata dagli allevatori. Gli animali, Buri e Spotigy, sono diventati il manifesto del gene-editing, e apparivano continuamente sui giornali come i messaggeri di una nuova èra di agricoltura molecolare. A marzo del 2019 la Food and Drug Administration ha pensato bene di analizzare il genoma di uno degli animali modificati, il toro di nome Buri, e ha scoperto nel suo patrimonio genetico un tratto di DNA batterico con un gene che conferisce la resistenza agli antibiotici (come è noto, il problema della resistenza dei batteri agli antibiotici è oggi un’emergenza sanitaria globale). Come è potuto succedere? Per modificare geneticamente i tori la Ricombinetics ha utilizzato i plasmidi, piccoli filamenti circolari di DNA batterico: i plasmidi ‘trasportavano’ le istruzioni per la modifica del DNA dei tori ed erano, nelle intenzioni dei genetisti, destinati a persistere solo temporaneamente. Tuttavia il DNA batterico ha trovato il modo – non si sa come – di integrarsi nel genoma del toro. Così il gene della resistenza agli antibiotici è finito nel DNA del bovino, “creando opportunità imprevedibili per la sua diffusione” (25). Quindi l’editing dei geni non è ancora così prevedibile o affidabile come dicono i promotori. Al contrario, la procedura, intesa ad apportare modifiche puntuali al DNA, può introdurre cambiamenti significativi e inaspettati senza che nessuno se ne accorga. “Con l’evoluzione della tecnologia di modificazione genomica, si evolve anche la nostra comprensione delle alterazioni indesiderate che produce”, hanno scritto gli scienziati della FDA, guidati da Alexis Norris e Heather Lombardi, in un articolo pubblicato a luglio (26). I tori sono stati abbattuti insieme ai 17 animali che avevano procreato e le loro carni sono state incenerite.
Conclusioni
La storia ci insegna che quando l’uomo ha fra le mani una tecnologia pericolosa, difficilmente resiste alla tentazione di servirsene. Da Adamo ed Eva in poi, abbiamo colto mele su mele dall’albero della conoscenza del bene e del male, e forse anche lo sprezzo del pericolo fa parte del nostro patrimonio genetico. Enrico Fermi, uno dei padri dell’energia nucleare, diceva: “La professione del ricercatore deve tornare alla sua tradizione di ricerca per l’amore di scoprire nuove verità. Poiché in tutte le direzioni siamo circondati dall’ignoto e la vocazione dell’uomo di scienza è spostare in avanti le frontiere della nostra conoscenza in tutte le direzioni” (27). Fermi conquistò il Nobel per la fisica, le sue ricerche “in tutte le direzioni” hanno permesso di sfruttare l’energia rilasciata dall’esplosione di un atomo per costruire centrali nucleari e bombe, e Hiroshima e Cernobyl stanno a dimostrare che forse non è stata una buona idea.
Ma qui stiamo parlando di modificare geneticamente, o addirittura costruire, esseri umani vivi, che respirano e ridono, hanno una madre e un padre (per ora) e non possono essere sterminati se la svista di un genetista li trasforma in mostri. Ovviamente il problema più grande riguarda le modifiche alla linea germinale: anche se le tecniche di analisi fetale potessero evidenziare qualunque mutazione indesiderata già durante la gestazione (negli embrioni come abbiamo visto è impossibile) cosa si potrebbe fare? Costringere le donne ad abortire? Ci vorranno anni prima di capire se e quanto l’esperimento di He ha alterato lo stato di salute di Lulu e Nana, e forse nel frattempo le gemelline avranno avuto a loro volta bimbi, a cui avranno trasmesso il loro nuovo (forse pericoloso) patrimonio genetico: intendiamo abbatterle insieme ai loro figli e incenerirne le carni come abbiamo fatto con i torelli transgenici? O impediremo loro di riprodursi come misura di sicurezza in attesa di scoprire a cosa potrebbero dar vita? Sono domande scomode, ce ne rendiamo conto: ci sono milioni di persone con difetti genetici che temono di trasmettere le loro malattie ai figli, o che vedono morire i propri cari per patologie che potrebbero (forse) essere guarite, e la scienza ora sembra avere la soluzione giusta. Ma dobbiamo essere consapevoli che si tratta anche dell’ennesima mela sull’albero. Questa la prima serie di considerazioni.
La seconda è che, anche nella migliore delle ipotesi (chiamiamola l’assenza di effetti collaterali indesiderati), queste tecnologie non saranno mai per tutti: non possiamo fingere che la salute non sia un business, probabilmente il più promettente a lungo termine. Nella nostra bistrattata Italia con il quarto sistema sanitario più efficiente al mondo (dopo Hong kong, Singapore e Spagna [28]), e per giunta pubblico, è difficile ricordarsene, ma la stragrande maggior parte della popolazione mondiale non ha accesso ai farmaci tradizionali per la cura delle patologie, soprattutto delle più gravi, perché non ha il denaro per pagare le terapie. Nessuno ricorda che i poveri oggi muoiono e vedono morire i propri figli, centinaia di migliaia di figli, anche per le malattie più comuni, mentre i nostri occhi sono rivolti sempre altrove: negli evolutissimi Stati Uniti ogni giorno ci sono bambini che muoiono di cancro perché i genitori non hanno un’assicurazione sanitaria che copra la chemio, o di polmonite perché non ci sono i soldi nemmeno per portare un figlio al pronto soccorso, e stiamo parlando di decine di migliaia di casi (in media negli USA muoiono sei bimbi per ogni mille nati vivi, ma in alcuni stati come il Mississippi si arriva a nove [29]). Figuriamoci cosa succederà con le terapie geniche, i cui costi saranno così elevati che probabilmente non saranno coperti nemmeno dalle polizze. Il futuro della medicina sarà un futuro per i ricchi e i loro figli, che vivranno sempre di più e sempre meglio, e per i poveri non cambierà nulla: potranno al limite trasformarsi in cavie da laboratorio per nutrirsi delle briciole più pericolose cadute dalla tavola delle scoperte genetiche destinate a chi se le può permettere.
Il terzo ordine di considerazioni riguarda invece l’eventualità, tutt’altro che remota, che non si riesca a porre un confine alle modifiche genetiche che si considerano appropriate, aprendo la strada a scenari alla Blade Runner. Ci preoccupiamo tanto dei cibi OGM, tuteliamo la biodiversità (30), ma dell’ecologia dell’essere umano pare si preoccupino in pochi. Chi deciderà fin dove ci si può spingere? “Pensiamo per esempio alla possibilità di aumentare la forza muscolare modificando uno specifico gene. Un conto è farlo per curare la distrofia muscolare in un paziente, un altro per migliorare la performance di un aspirante atleta pur consenziente e un altro ancora farlo su un embrione per pianificare la nascita di un ‘superman’. Per non parlare poi della possibilità di conferire all’uomo delle nuove capacità che non avrebbe naturalmente, come vedere la luce infrarossa o resistere a certe tossine batteriche o a un veleno. Per usare un gergo a effetto, dove sta il confine tra curare una persona e creare improbabili ‘super-uomini’?” A parlare è Luigi Naldini, medico e ricercatore di biologia molecolare e terapia genica all’Università San Raffaele di Milano e vincitore nel 2019 del premio della Louis-Jeantet Foundation per la ricerca biomedica (31) (nonché unico italiano membro del gruppo di lavoro internazionale che ha scritto le prime linee guida sull’editing genetico). Il problema tuttavia non è solo se e dove porre un limite, ma chi dovrà essere a decidere il futuro di una tecnologia che può modificare la traiettoria evolutiva della specie: la comunità scientifica? I singoli Stati? Gli esseri umani viaggiano per il globo, si incontrano, procreano: le modifiche genetiche su un embrione permesse dalla legge in Russia, per esempio, potrebbero far nascere un bambino con un nuovo genoma in Francia, che potrebbe sposarsi in Cina e i cui nipoti potrebbero innamorarsi di una brasiliana: già è difficile arginare un’epidemia, figuriamoci l’istinto di riproduzione. È evidente che il problema richiederebbe una risposta globale e univoca. Ma, dal momento che il genoma umano prevede, a quanto pare, anche la competizione fra gruppi e fra individui, questo non accadrà mai.
1) Cfr. https://www.technologyreview.com/s/612458/exclusive-chinese-scientists-are-creating-crispr-babies/
2) Cfr. http://www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=32758
4) Cfr. https://www.unitn.it/ateneo/68544/cose-il-sistema-crisprcas9
5) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-03164-5
7) Cfr. https://www.scientificamerican.com/article/quest-to-use-crispr-against-disease-gains-ground/
8) Ibidem
9) Cfr. https://www.nature.com/news/chinese-scientists-genetically-modify-human-embryos-1.17378
10) Cfr. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0012160618302513
11) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00673-1
12) Cfr. https://www.nationalacademies.org/gene-editing/2nd_summit/index.htm
13) Secondo la MIT Technology Review il lavoro di He è stato esaminato da almeno due prestigiose riviste, Nature e JAMA, che hanno deciso di non pubblicarlo
15) Ibidem
19) Cfr. https://www.newsweek.com/craig-mello-he-jiankui-gene-editing-experiment-babies-nobel-prize-1311524
20) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00662-4
21) Cfr. https://www.nature.com/articles/d41586-019-00673-1
22) Ibidem
23) Ibidem
26) Cfr. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/715482v1.full
27) Giulio Maltese, Enrico Fermi in America, Zanichelli, 2003
28) Cfr. https://quifinanza.it/info-utili/sanita-paesi-dove-funziona-meglio-italia-posto-classifica/313244/
29) Cfr. https://it.aleteia.org/2018/08/14/gli-usa-alle-prese-con-la-mortalita-infantile/
30) La diversità biologica o biodiversità in ecologia è la varietà di organismi viventi, nelle loro diverse forme, e nei rispettivi ecosistemi. Essa comprende l’intera variabilità biologica: di geni, specie, nicchie ecologiche ed ecosistemi
31) Cfr. https://www.jeantet.ch/en/louis-jeantet-prize/prix-louis-jeantet/
